缺血性卒中藥物防治相關中國指南的系統評價

喬寒子，廖文靜，倪小佳，朱慶斌，林浩，羅旭飛，陳耀龍，3，4，蔡業峰

缺血性卒中是指由于腦組織局部供血障礙引起腦組織缺血、缺氧，從而導致腦組織壞死、軟化的腦血管疾病，占全部卒中的70%～80%[1]。卒中已成為我國居民的首位死因，并以每年8.7%的速率增長[2]。目前藥物治療是其中一項主要的防治措施。為進一步規范臨床診治，國內相關指南對卒中藥物的具體應用提供了推薦意見，然而不同指南之間在證據的來源、推薦意見和方法學質量等方面略有差異，在一定程度上影響了臨床醫生的決策。本研究旨在系統檢索與評價近5年來缺血性卒中藥物防治相關中國指南，以期為臨床醫生合理選用指南提供參考，對今后國內同類指南的研制亦有一定的指導價值。

1 資料與方法

1.1 納入標準和排除標準

1.1.1 納入標準 ①指南類文獻，包括指南、專家共識、科學聲明、標準、規范；②推薦意見報告藥物治療急性缺血性卒中的文獻；③推薦人群為中國人群；④2012-2017年發表。

1.1.2 排除標準 ①指南的簡化版、草案、述評、解讀、綜述、舊版本、書籍；②外文指南的中譯版；③重復發布或無法獲取全文的文獻；④推薦人群的年齡＜18歲。

1.2 檢索策略 計算機檢索國內平臺（CBM、CNKI和WanFang、丁香園、醫脈通、網上購書平臺、國內學會網站、國家標準文庫共享平臺）和國外平臺（Pubmed、NGC、GIN、WHO及國外學會網站），檢索已發布的中國卒中指南，檢索時限為2012年1月-2017年5月。

1.3 文獻篩選、資料提取及納入指南的質量評價 由2位研究者獨立進行文獻篩選、數據提取和質量評價，若有分歧則通過討論或交第三方裁定來解決。文獻篩選首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以決定最終是否納入。資料提取信息包括指南名稱、制定機構、指南推薦意見及證據分級。

采用臨床指南研究與評估系統Ⅱ（AGREEⅡ）評價指南的方法學質量[3]。AGREEⅡ由范圍和目的、參與人員、制定的嚴謹性、清晰性、應用性和編輯的獨立性6個領域組成。6個領域共包含23個條目，每個條目均從1分（非常不贊同）到7分（非常贊同）進行評分，得分越高代表該指南越符合該條目的標準。

2 結果

2.1 納入指南基本特征 初檢共獲得相關文獻9490篇，通過逐層篩選最終納入19篇指南。最終納入的19篇指南大概具備以下基本特征：①指南名稱以“指南”和“專家共識”命名為主，另外還有以“規范”“標準”“科學聲明”命名的指南；②參與指南制定的機構主要有中國卒中學會、中華醫學會神經病學分會、國家衛生和計劃生育委員會腦卒中防治工程委員會等；③16篇是原創，3篇是更新版。

2.2 納入指南的AGREEⅡ評分 納入的19篇指南在AGREEⅡ六個領域的平均得分率分別為60%、19%、26%、55%、23%、2%（表1）。大部分指南描述總目的和衛生問題較明確，得分最高；所有指南在制定過程中均缺少方法學家的參與和目標人群的觀點；多數指南的制作缺乏嚴謹性，僅簡單提及檢索方法、證據選擇等信息，且指南外審的相關信息在所有指南中均未提及；各指南表達明確清晰，得分較高；多數指南的應用性不夠深入，未考慮實際應用指南時存在的潛在問題；編輯獨立性領域的得分最低，僅1篇指南公開聲明利益沖突。AGREEⅡ各領域和總體評分相見表1。

2.3 指南推薦內容主要共識與差異

2.3.1 促使閉塞動脈再開通

2.3.1.1 發病3 h內 對于發病3 h內的缺血性卒中患者，有指南認為應按照適應證和禁忌證嚴格篩選，符合溶栓適應證的患者應盡快靜脈給予重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）溶栓治療（Ⅰ級推薦，A級證據）[4-5]。

2.3.1.2 發病3～4.5 h內 對于發病在3～4.5 h內的缺血性卒中患者，若符合適應證，應盡快靜脈給予rt-PA（Ⅰ級推薦，B級證據）[4-5]。

2.3.1.3 發病在6 h內 有指南一致認為在沒有條件使用rt-PA且發病在6 h內的情況下，可按照適應證和禁忌證嚴格選擇患者，并考慮靜脈給予尿激酶（Ⅱ級推薦，B級證據）[4-5，8]。

2.3.2 預防血栓延展

2.3.2.1 非心源性栓塞性卒中/短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）患者的抗栓治療 ①對于發病在24 h內，具有卒中高復發風險[ABCD2（Age，Blood pressure，Clinical features，Duration，Diabetes）評分≥4分]的急性非心源性TIA或輕型缺血性卒中患者[美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分≤3分]，較多指南贊同盡早給予阿司匹林聯合氯吡格雷治療，療程為21 d[9，12-15]。部分指南推薦在雙抗的療程中氯吡格雷首日負荷量300 mg，隨后氯吡格雷單藥治療75 mg/d，總療程為90 d（Ⅰ級推薦，A級證據）[9，14]。②對于發病30 d內伴有癥狀性顱內動脈嚴重狹窄（狹窄率70%～99%）的缺血性卒中/TIA患者，一些指南主張盡早給予阿司匹林聯合氯吡格雷治療，療程90 d[12-13，15]，證據級別均為B級，但推薦強度存在Ⅰ級和Ⅱ級之分。其中有指南推薦具體用法為阿司匹林（325 mg/d）聯合氯吡格雷（75 m/d），持續90 d（Ⅰ級推薦，B級證據）[15]。③對于發病1周內癥狀性顱內外大動脈狹窄且經顱多普勒超聲監測發現有微栓子信號（microembolic signal，MES）的患者，包括缺血性卒中（NIHSS≤8分）或TIA，有指南推薦給予氯吡格雷（300 mg負荷量，繼以75 mg/d）聯合阿司匹林（75～160 mg/d），療程7 d（Ⅱa級推薦，B級證據）[15]。

2.3.2.2 心源性栓塞性卒中/TIA患者的抗栓治療 ①伴有心房顫動的卒中/TIA患者的抗栓治療：對于伴有心房顫動的急性缺血性卒中患者，尚無指南推薦急性期常規抗凝治療，但大部分指南對于何時抗凝以預防卒中復發提供了建議。基于對缺血的嚴重程度和出血轉化風險二者之間的權衡，有指南認為在2周后開始使用抗凝治療[17]，另有指南則建議在14 d內給予抗凝治療，對于出血風險高的患者，應適當延長抗凝時機[12-13]。

關于抗凝藥物的選擇，較多指南認為適當劑量的華法林可預防血栓栓塞事件再發，推薦目標劑量以維持國際標準化比值在2.0～3.0為標準（Ⅰ級推薦，A級證據）[9，11-13，17-18]。此外，一部分指南推薦新型口服抗凝劑如達比加群、利伐沙班、阿哌沙班等作為華法林的替代藥物（Ⅰ級推薦，A級證據）[12-13，17-18]。

對于不能接受口服抗凝藥物治療的患者，較多指南建議給予抗血小板藥物[11-13，17-18]，其中部分指南推薦給予阿司匹林單抗治療[11-13]，并有指南指出若不能耐受阿司匹林，可應用氯吡格雷（75 mg/d）[11]。

②其他心源性栓塞性卒中/TIA患者的抗栓治療：其他心源性栓塞性卒中/TIA患者，包括伴急性心肌梗死、風濕性二尖瓣病變或植入人工心臟瓣膜等卒中患者，有指南推薦給予華法林口服抗凝治療[12-13]。

2.3.3 改善腦血循環 對于一般缺血性卒中患者，部分指南不推薦擴容（Ⅱ級推薦，B級證據），對于低血壓或腦血流低灌注所致的急性分水嶺腦梗死可考慮擴容治療，但應注意可能加重腦水腫、心功能衰竭等并發癥（Ⅲ級推薦，C級證據）[4，7]。

此外，有指南認為可個體化應用丁基苯酞、人尿激肽原酶（Ⅱ級推薦，B級證據）[4]。

2.3.4 增強腦細胞對缺血的耐受性 目前國內對神經保護劑的療效仍存在爭議，少數指南指出神經保護劑的療效與安全性尚需開展更多高質量臨床試驗進一步證實（Ⅰ級推薦，B級證據）[4]。

2.3.5 其他指標控制

2.3.5.1 血壓 急性缺血性卒中患者的血壓藥物控制，各指南尚無法達成一致觀點。有指南指出必須進行個體化治療，應用降壓藥物的原則是既要有效和持久地降低血壓，又不至于影響重要器官的血流量[7]。

對于準備溶栓患者，部分指南認為血壓應控制在收縮壓＜180 mmHg、舒張壓＜100 mmHg[4，10]。對于原有高血壓病史且正在服用降壓藥物的卒中患者，有指南指出若在病情穩定，血壓持續≥140/90 mmHg，且無禁忌證的情況下，可于起病數天后恢復使用發病前服用的降壓藥物或開始啟動降壓治療[4]，另有指南建議起病24 h后開始服用降壓藥物，并結合病情進行個體化治療[10]。

既往未接受降壓治療的缺血性卒中或TIA患者，若發病數天后收縮壓≥140 mmHg或舒張壓≥90 mmHg，部分指南建議啟動降壓治療（Ⅰ級推薦，A級證據），而對于血壓＜140/90 mmHg的患者，其降壓獲益并不明確（Ⅱ級推薦，B級證據）[12-13]。

對于癥狀性動脈粥樣硬化性顱內動脈狹窄這一卒中亞型患者，有指南指出該類患者的降壓策略應十分謹慎，建議降壓靶目標以達到一定降壓比例為標準，且一天內降壓水平不要超過原有血壓的20%，五大類降壓藥物均可選用，可優先考慮基于長效鈣通道阻滯劑和血管緊張素受體阻滯劑類[16]。

2.3.5.2 血糖 卒中后血糖升高，不論是因既往存在的糖代謝異常所致還是應激性反應，指南均建議首先加強血糖監測。部分指南推薦當血糖超過10 mmol/L時可給予胰島素治療[4，7，22]，目標血糖值范圍為7.7～10 mmol/L[4，7]；另有指南則主張血糖超過11.1 mmol/L時給予胰島素治療[10]。對于低血糖患者，有指南建議當血糖低于3.3 mmol/L時，給予補糖治療，控制目標為達到正常血糖[4，7，22]，另有指南則主張血糖低于2.8 mmol/L時，再給予上述治療[10]。

2.3.5.3 血脂 若在服用他汀類藥物的過程中發生缺血性卒中/TIA，有指南建議該類患者應在卒中發生后繼續服用他汀治療（Ⅱ級推薦，B級證據）；若卒中發生前未服用他汀，則卒中發生后也應早期啟動他汀治療（Ⅱ級推薦，C級證據）[21]。

3 討論

本文通過列舉和對比各指南中藥物治療急性缺血性卒中的推薦意見，可得出以下結論：第一，國內指南對急性缺血性卒中給予靜脈溶栓藥物的時間窗雖各有推薦，但可以看出目前溶栓時間窗在逐漸擴大，然而結合推薦強度和證據等級，最有效的仍是在超早期內（＜4.5 h）使用rt-PA進行靜脈溶栓，且越早溶栓，獲益越大；另一方面，在國內最新的指南中可以看出溶栓的適應證在逐漸增多，然而最終是否獲益難以在上述指南中尋求得出肯定的結論，尚需更多的研究來驗證。第二，基于氯吡格雷用于急性非致殘性腦血管事件高危人群的臨床研究（Clopidogrel in High risk Patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events，CHANCE）研究結果，雙抗藥物對于輕型卒中患者的療效明確，成為國內最新指南一致推薦的治療方案[23]。第三，心源性卒中的抗凝啟動時機仍是目前臨床醫生關注的熱點。第四，由于缺乏更多高質量和更大范圍的臨床試驗，故在一定程度上限制了神經保護劑在臨床中的推廣和使用。第五，各指南對于缺血性卒中后的血壓管理尚未達成完全一致的觀點，但均基于個體化原則。第六，雖已有研究結果為指南推薦卒中早期使用他汀藥物提供證據，但由于缺少卒中急性期使用他汀藥物的相關研究，故而影響了該條建議在指南中的推薦強度。第七，臨床實踐的有效與否與指南推薦意見的強弱并不一致，仍需更多高質量和更大范圍的臨床試驗以提供最強有力的證據。第八，在指南的方法學質量方面，我國卒中指南需要提升的空間較大，應主要從參與人員、嚴謹性、應用性和獨立性4個領域進行改進。

臨床指南是縮小當前最佳證據與臨床實踐之間差距的決策工具，高質量的指南可直接為臨床工作者提供決策依據，規范醫療行為，提高服務質量，改善患者結局，科學配置醫療資源[24]。隨著對卒中發病機制研究的深入，藥物治療卒中的靶點趨于清晰，該領域的臨床研究隨之迅速進展，為臨床指南提供了大量的證據。本研究通過檢索近5年內所有國內卒中指南，對其中藥物治療部分的推薦內容和證據等級進行對比和總結，為臨床醫務人員執行臨床決策提供基于最佳證據的指導規范，并為國內卒中指南方法學質量的提高指明方向。此外，本文列舉了目前指南中仍有爭議的部分和相關領域的新進展，為今后同類指南的相關制定提供新的思路。

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