急性缺血性卒中血管內(nèi)治療：時間就是大腦

王安荔，陳智才，史飛娜，樓敏

卒中因其高發(fā)病率、高復發(fā)率、高致殘率的特點，嚴重影響居民健康。據(jù)2010年衛(wèi)生部《中國衛(wèi)生年鑒》數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，卒中已成為我國居民殘疾和死亡的主要疾病之一。與發(fā)達國家相比，我國卒中致死患者的年齡提前10年[1]。

腦梗死是最常見的卒中亞型，約占卒中的80%。盡管指南推薦4.5 h內(nèi)急性腦梗死行靜脈溶栓[2]，但在急性大動脈閉塞患者中，單純靜脈溶栓的再通率低（13%～18%），遠期預后差[3]。近年包括血管內(nèi)治療急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）的多中心隨機臨床試驗（Multicenter Randomized CLinical trial of Endovascular treatment for Acute ischemic stroke in the Netherlands，MR CLEAN）、前循環(huán)近端閉塞小核心梗死灶血管內(nèi)治療試驗（Endovascular treatment for Small Core and Anterior circulation Proximal occlusion with Emphasis on minimizing CT to recanalization times，ESCAPE）、應用動脈內(nèi)治療延長AIS溶栓時間（EXtending the time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits with Intra-Arterial therapy，EXTEND-IA）和Solitaire支架取栓治療急性缺血性卒中試驗（SolitaireTMwith the Intention for Thrombectomy as Primary Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke，SWIFT-PRIME）等8項血管內(nèi)治療研究的薈萃分析提示，針對急性大動脈閉塞患者，血管內(nèi)治療較標準治療更易獲得良好預后（與標準治療組相比，24 h血管再通率75.8%vs34.1%，預后良好比例44.6%vs31.8%）[4-8]。2015年美國心臟學會/美國卒中學會（American Heart Association/American Stroke Association，AHA/ASA）更新指南：符合適應證的急性大動脈閉塞患者推薦靜脈溶栓橋接支架取栓治療[9]。然而，作為新興的急性期卒中治療技術(shù)，血管內(nèi)治療在臨床實踐中仍存在經(jīng)驗不足、缺乏統(tǒng)一操作規(guī)范等一系列問題。因此，我國醫(yī)學工作者有必要借鑒國際研究結(jié)果并結(jié)合國內(nèi)臨床經(jīng)驗，對其進行梳理，以期改進臨床實踐，提高療效，促進我國急性缺血性卒中血管內(nèi)治療的快速發(fā)展。

1 血管內(nèi)治療：時間至關(guān)重要

腦梗死后每分鐘大腦損失190萬個神經(jīng)細胞，每耽誤1 h損失的神經(jīng)細胞數(shù)量相當于人正常老化3.6年。數(shù)據(jù)顯示：起病至靜脈溶栓的時間每減少15 min，院內(nèi)死亡可減少4例，出院時能行走的患者增加18例[10]。同樣，在靜脈溶栓橋接機械取栓中，時間起了至關(guān)重要的作用。MR CLEAN、ESCAPE、EXTENDIA、SWIFT-PRIME和對8 h內(nèi)前循環(huán)卒中應用Solitaire取栓vs最佳藥物治療實現(xiàn)血管內(nèi)再通比較（Endovascular Revascularization With Solitaire Device Versus Best Medical Therapy in Anterior Circulation Stroke Within 8 Hours，REVASCAT）等大型臨床試驗的分析提示，接受血管內(nèi)治療的患者3個月良好預后（改良Rankin量表評分≤2分）的比例隨著起病至動脈穿刺時間的增加而下降[11]。其中ESCAPE、EXTEND-IA和SWIFT-PRIME研究的中位起病至動脈穿刺時間分別為185 min、210 min和224 min，3個月良好預后的比例則分別為54%、71%和60%；而MR CLEAN和REVASCAT研究的中位起病至動脈穿刺時間分別為260 min和269 min，3個月良好預后的比例則分別為33%和44%，可見治療時間與預后的相關(guān)性。

研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)治療患者中發(fā)病至再灌注時間越短，則預后越好，每延誤15 min，預后良好的概率下降10%[12-13]。有研究顯示，發(fā)病至再灌注時間超過347 min時，靜脈溶栓橋接機械取栓的獲益并不優(yōu)于單純靜脈溶栓[14]。近來，Atte Meretoja等[15]回顧分析發(fā)現(xiàn)，入院到血管內(nèi)治療的時間每縮短1 min，可獲得4.2 d的不伴殘疾生活。對于年齡＜55歲、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分超過15分的群體而言，提前1 min的血管內(nèi)治療可以帶來7 d的不伴殘疾生活[15]。而此前關(guān)于靜脈溶栓的研究發(fā)現(xiàn)，縮短1 min的入院到用藥的時間僅能減少1.8 d的無殘疾生活[16]。由此可見，血管內(nèi)機械取栓術(shù)比靜脈溶栓更具時間依賴性。

因此，對于血管內(nèi)治療而言，時間就是大腦！這一發(fā)現(xiàn)對臨床實踐具有重要的指導作用——縮短獲得血管內(nèi)治療的時間應當作為重要的目標。優(yōu)化院前和院內(nèi)卒中救治系統(tǒng)對縮短血管內(nèi)治療時間具有至關(guān)重要的作用。近來，國外學者把血管內(nèi)治療的流程簡稱為TEAMWORK，包括了從院前急救至院內(nèi)多學科合作，乃至介入技術(shù)的培訓等過程，強調(diào)多部門多學科團隊的協(xié)作，從而建立簡潔而高效的流程[17]。

2 持續(xù)優(yōu)化的急救流程

2.1 院前預通知 改進院前急救流程，縮短轉(zhuǎn)運時間可以改善患者預后。有研究表明，院前電話預通知可以顯著減少患者入院至取栓手術(shù)的時間[13]。院前120通過電話預通知接診醫(yī)院，溶栓小組醫(yī)生可以提前建立患者病案號，開處檢驗單和檢查單并進行預約登記。待院前120將患者轉(zhuǎn)送至接診醫(yī)院的急診室后，可以快速進行血液送檢和計算機斷層掃描（computedtomography，CT）檢查。同時，院前根據(jù)癥狀判斷欲行機械取栓的患者，提前通知介入團隊，介入團隊可提前做好準備，減少了患者入院后不必要的等待時間。因此，卒中中心與院前急救系統(tǒng)的聯(lián)系及合作十分重要。既往研究顯示，院前預通知等措施可以顯著縮短入院至穿刺的時間，約38 min（67 minvs105 min）[18]。本中心尚未發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示：110例患者的結(jié)果分析提示院前預通知可以縮短急性大血管閉塞患者取栓治療的入院至再灌時間，約49 min（145 minvs194 min），并且能獲得較好的預后。互聯(lián)網(wǎng)科技和網(wǎng)絡通信科技的進步使院前和院內(nèi)的溝通有更多便利的形式，包括遠程視頻會診、微信群即時對話等。

2.2 合理配置，優(yōu)化轉(zhuǎn)運 2015年，中國卒中學會首次發(fā)布中國卒中中心建設指南，確立了卒中診療中心的兩個等級——卒中中心和綜合卒中中心，強調(diào)區(qū)域醫(yī)療資源的合理配置[19]。而臨床實踐中，隨著證據(jù)的日益增多，越來越多的醫(yī)院在開展血管內(nèi)治療，這也對未來血管內(nèi)治療的合理配置提出了挑戰(zhàn)。靜脈溶栓患者中有多少比例需要血管內(nèi)治療？如何配置行血管內(nèi)治療的綜合卒中中心？以EXTEND-IA研究為例，共1044例患者接受靜脈溶栓，而后續(xù)進行血管內(nèi)治療患者僅為70例，被排除患者中有25%是因為不符合預設定的半暗帶條件[6]。而以CT平掃進行患者篩選，血管內(nèi)治療的比例會相對高些，但也不超過10%～15%。臨床試驗的參與中心均是血管內(nèi)治療手術(shù)量較大的醫(yī)院，且對介入術(shù)者的要求高，這也側(cè)面反映神經(jīng)介入醫(yī)生需要更多的手術(shù)操作才能提高療效。上述數(shù)據(jù)均提示，將血管內(nèi)治療的患者集中到少數(shù)綜合卒中中心進行治療是合理的。

如何配置綜合卒中中心的數(shù)量可能需要根據(jù)不同國家和地區(qū)的實際情況而定。以荷蘭為例，全國共1700萬人口，配置有16家綜合卒中中心，德國部分地區(qū)約每百萬人口配置一家綜合卒中中心。綜合卒中中心數(shù)量多易使患者分散，成本效益低。因此合理配置綜合卒中中心，嚴格質(zhì)量控制，規(guī)范患者篩選，將有利于患者的康復，也有利于國家醫(yī)療資源的合理支出。

此外，利用目前新興的互聯(lián)網(wǎng)大數(shù)據(jù)技術(shù)，可進一步調(diào)整資源配置、優(yōu)化轉(zhuǎn)運方案。比如，開發(fā)手機APP軟件自動指導急救人員將患者送往附近有相應治療條件的醫(yī)院，可縮短轉(zhuǎn)運時間及避免無效轉(zhuǎn)運，是一種不錯的選擇方案。

2.3 完善院內(nèi)流程 對于接受血管內(nèi)治療的患者，入院至穿刺的時間越短，預后越好[20]。因此，院內(nèi)流程的改進極為重要。為改善院內(nèi)流程、縮短入院至穿刺時間，國內(nèi)外專家學者紛紛提出院內(nèi)流程的優(yōu)化模式。美國匹茨堡醫(yī)學中心提出了多學科協(xié)作的院內(nèi)流程：①流程中各部門積極反饋與溝通；②標準化的急診流程，如考慮血管內(nèi)治療應提前通知介入團隊做準備；③減少不必要的檢查；④直接從急診轉(zhuǎn)送至CT機房；⑤直接從CT機房轉(zhuǎn)送至介入室[18]。該中心經(jīng)研究表明，優(yōu)化的院內(nèi)流程將有效地減少入院至穿刺時間[18]。一項薈萃分析亦指出，患者入院后直接轉(zhuǎn)送至CT機房，在CT機房行靜脈溶栓同時準備介入取栓的方案可以顯著縮短入院至穿刺時間，進而改善患者預后[21]。近來一項研究發(fā)現(xiàn)，相較于入院后直接轉(zhuǎn)入急診室，或者轉(zhuǎn)入CT機房的患者，對于入院病情重（NIHSS＞9分）且發(fā)病時間短（＜4.5 h）的患者，入院后直接轉(zhuǎn)入介入室，能顯著縮短血管內(nèi)治療的時間，這部分患者更能從中獲益[22]。

2.4 移動卒中單元 近年來，德國Martin Ebinger教授團隊創(chuàng)新性地提出了移動卒中單元的概念，并開展了一項前瞻性隨機對照臨床研究——卒中院前急性神經(jīng)功能治療和醫(yī)療服務優(yōu)化（Prehospital Acute Neurological Treatment and Optimization of Medical Care in Stroke，PHANTOM-S）[23]。該移動卒中單元在急救車上配備了CT機器、檢驗機器、神經(jīng)科和影像科醫(yī)師。患者在急救車上即可行CT掃描，掃描結(jié)果由放射科醫(yī)師審核，神經(jīng)科醫(yī)師對患者進行臨床評估，在移動單元中即可給予靜脈溶栓治療。這一形式極大縮短了發(fā)病到溶栓時間（51.8 minvs76.3 min），同時將當?shù)嘏R床溶栓率從21%提高到33%。此外，移動卒中單元有利于早期識別需進行血管內(nèi)治療的患者，及時轉(zhuǎn)送至附近有條件的高級卒中中心，縮短患者發(fā)病至穿刺時間，進而改善患者預后。這一創(chuàng)新形式值得我們進一步思考及借鑒。

3 快速有效的多模式影像評估體系

3.1 利用多模式影像篩選適宜病例 2015年AHA/ASA指南推薦血管內(nèi)治療患者需滿足CT平掃上Alberta卒中項目早期CT評分（Alberta Stroke Program Early CT Score，ASPECTS）≥6分[9]。ASPECTS的優(yōu)勢在于僅需行CT平掃即可評估，簡單、易推廣，但CT上低密度的區(qū)分并非易事，最近研究即顯示，腦血管病專科醫(yī)生、神經(jīng)介入醫(yī)生和放射科醫(yī)生對急性腦梗死患者頭顱CT的ASPECTS評分一致性欠佳[24]。其次，臨床實踐中也存在CT-ASPECTS評分高、但在快速再通后卻發(fā)生大面積梗死的病例，CT平掃提供的信息有限，不能反映大腦的病理狀態(tài)，亦無法推斷其進展原因。

為此，多模式影像提供了契機。磁共振灌注加權(quán)成像（perfusion weighted image，PWI）/彌散加權(quán)成像（diffusion weighted image，DWI）的不匹配是臨床界定缺血半暗帶和核心梗死的常用方法。磁共振彌散加權(quán)成像評估卒中演變研究2（Diffusion Weighted Imaging Evaluation for Understanding Stroke Evolution Study-2，DEFUSE-2）在血管內(nèi)治療前應用多模式磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI），發(fā)現(xiàn)有目標不匹配的患者更能從再灌注中獲益[25]。CT灌注因其掃描時間短，近年也得到廣泛關(guān)注，有研究以CT灌注成像（CT perfusion，CTP）來篩選半暗帶，結(jié)果顯示＞6 h的患者和≤6 h的患者，只要都存在較多半暗帶，其療效相當[26-27]。說明基于個體化的生理窗較時間窗可能更合理。

側(cè)支循環(huán)的開放狀態(tài)影響急性腦梗死患者半暗帶體積的大小[28]，也與血管內(nèi)治療的效果和安全性有關(guān)。有研究分析血管內(nèi)介入治療研究Ⅲ（Interventional Management Study Ⅲ，IMS-Ⅲ）的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)側(cè)支循環(huán)狀態(tài)好的患者更容易從血管內(nèi)治療中獲得再通[29-30]。Michael P. Marks等[31]的研究結(jié)果顯示，側(cè)支循環(huán)好的患者血管內(nèi)治療再通[腦梗死溶栓評分（thrombolysis in cerebral infarction，TICI）2b或3]率為65%，而側(cè)支循環(huán)狀態(tài)差的患者再通率為29%。側(cè)支循環(huán)良好的患者出血轉(zhuǎn)化風險更低[32]。血管內(nèi)治療前利用多模式影像評估患者的側(cè)支狀態(tài)，有利于提高再通率、降低出血風險。

多模式影像也可提供血栓的特征，如位置、血栓新舊、來源及大小等。有研究利用4D CT血管成像（CT angiography，CTA）計算血栓長度，結(jié)果顯示血栓長的患者靜脈溶栓治療的再通率低[33]。CTA上血栓負荷重的患者機械取栓預后也差[34]。利用血管內(nèi)治療患者血栓的通透性[35]，即對比CTA原始圖像和CT平掃圖像上血栓密度的變化，發(fā)現(xiàn)血栓通透性高的患者更易獲得良好預后。本中心利用磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）分析血栓的“暈狀偽影”，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大的暈狀偽影可能提示陳舊性血栓，不易在靜脈溶栓后再通，需盡早血管內(nèi)治療[36]。由此可見，多模式影像提供的組織灌注、動脈側(cè)支以及血栓等的綜合信息，有助于全面的再通治療獲益/風險評估，為再通治療方案的制定提供準確、有效、穩(wěn)定的指導。

3.2 縮短多模式影像的掃描時間 多模式影像提供了豐富的信息，但問題也接踵而來。額外的影像序列檢查是否延誤治療時間？血管內(nèi)治療前的CTA或磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）是否有必要？5項臨床研究均納入明確為大動脈閉塞的患者，提示血管檢查的必要性。近來的研究也證實，CTA伴或不伴CTP的多模式影像并不延長靜脈溶栓或機械取栓治療的時間[37]。但是對于已經(jīng)在初級卒中中心進行CT掃描，之后轉(zhuǎn)運至高級卒中中心的患者，若再次行CTA檢查，勢必會增加起病至穿刺時間。另外，若使用EXTEND-IA試驗中使用的不匹配標準篩選患者，是否會錯過部分可能獲益的患者？這些問題亟須未來研究解決。

傳統(tǒng)多模式MRI[DWI、PWI、MRA、梯度回波序列（gradient echo sequence，GRE）等]評估急性缺血性卒中患者，對腦組織的缺氧性改變具有較高的敏感性。然而傳統(tǒng)MRI的掃描時間長，且往往需要較長的等待時間。多模式CT包括CT平掃、CTP及CTA，作為評估大腦血管及灌注的新型檢查模式，掃描快速且無創(chuàng)的同時具有準確性高等優(yōu)點[38]。此外，CTA可通過軟件根據(jù)CTP掃描圖像重建而獲得，從而進一步縮短了多模式CT的掃描時間。

隨著序列優(yōu)化和設備改進，MRI掃描時間也日益縮短。Kambiz Nael等[39]改進了MRI序列參數(shù)，包括DWI、回波平面成像-液體衰減反轉(zhuǎn)恢復序列（echo planar imagingfluid attenuated inversion recovery，EPI-FLAIR）、EPI-GRE、對比增強MRA（contrast enhancement MRA，CE-MRA）、PWI，掃描時間僅需6 min。隨著MRI設備的進步，如2016年西門子公司發(fā)布MAGNETOM Skyra SMS多層磁共振，可以實現(xiàn)DWI、彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、血氧水平依賴（blood oxygen level dependent，BOLD）的多層采集，節(jié)省掃描時間。未來高質(zhì)量且耗時短的多模式MRI的重新回歸值得期待。

4 快速再通的取栓技術(shù)

“又快又好”的血管再通技術(shù)是血管內(nèi)治療未來不斷追求的目標。血管內(nèi)治療達到血管再通、組織再灌的時間越短預后越好[12]。再通再灌注的時間每延誤15 min，預后良好的概率下降10%[13]。急性大動脈閉塞的患者僅靜脈溶栓的再通率低（13%～18%），能夠從中獲益的患者不足3%，90 d死亡率和殘疾率高達21%和68%[40]。根據(jù)既往大型臨床試驗結(jié)果，機械取栓的再通率約為60%～80%[41]。一項薈萃分析顯示再通與功能預后良好顯著相關(guān)，并且不增加癥狀性顱內(nèi)出血的風險[40]。近年來一些新的血管內(nèi)治療器械（支架取栓裝置及血栓抽吸裝置等）相繼應用于臨床，顯著提高了閉塞血管的開通率，同時能縮短手術(shù)時間，血管內(nèi)治療（動脈溶栓、血管內(nèi)取栓、血管內(nèi)支架置入術(shù)等）顯示了良好的應用前景[42-43]。隨著取栓技術(shù)的不斷提升，新型取栓材料的使用甚至能將血管再通率提高到80%以上[41]。同時，這些新型的取栓裝置可以顯著縮短再通的時間，穿刺到手術(shù)結(jié)束的時間較傳統(tǒng)的取栓支架可縮短約30 min[44-46]。因而，期待未來有更多優(yōu)質(zhì)的新型取栓器材應用于臨床，當然，這些新型材料的使用需經(jīng)大型的臨床研究證明有效。隨著我國血管內(nèi)治療的迅速發(fā)展，我們期待出現(xiàn)更適用于亞洲人群甚至中國人群的取栓裝置。

毫無疑問，急性大血管閉塞患者的血管內(nèi)治療技術(shù)是近年來卒中治療的突破性進展。但是，我們必須正視臨床試驗結(jié)果和真實世界臨床實踐之間的差異，如何合理使用這一新技術(shù)仍值得更多探索。目前，縮短起病至再灌注時間仍是血管內(nèi)治療的首要追求目標。全面快捷的影像評估手段將是未來發(fā)展的目標。院前提前通知以及快速的影像學檢查可以顯著減少再灌注時間的延誤。取栓技術(shù)的不斷發(fā)展可以縮短手術(shù)時間，提高血管再通率，進而不斷改善急性缺血性卒中患者的預后。隨著國內(nèi)血管內(nèi)治療技術(shù)的快速開展，盡快規(guī)范臨床診治流程、合理配置醫(yī)療資源以及發(fā)展、提高介入手段，仍將是改善未來卒中急性期血管內(nèi)治療臨床實踐的重中之重。

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