康唑類母核的合成及雜質研究

張 佳 陳 峙 丁現帥

(陜西漢江藥業集團股份有限公司，陜西 漢中 723000)

康唑類母核，(±)-α-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇，是用于咪康唑、益康唑、酮庚唑等康唑類藥物合成的重要藥物母核。本文所涉及的合成路線如圖1。化合物2(2,4-二氯苯乙酮)與溴發生溴代，生成化合物3(2-溴-2',4'-二氯苯乙酮)，化合物3與咪唑縮合得到化合物4，化合物4與被硼氫化鈉得到化合物1(±)-α-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇。

本文主要涉及的雜質如圖2。

圖1 化合物1合成路線圖Fig 1 Synthetic route of Compound 1

圖2 關鍵雜質結構式Fig 2 Structural formula of Critical impurities

1 實驗部分

1.1 分析設備

熔點儀YRT-3(天大天發)

紅外光譜儀Thermo Nexus 470型

液相色譜島津LC-10AT VAP

核磁共振儀Bruker 500MHz NMR apparatus

質譜儀Waters Xevo G2-S QTof

1.2 (±)-α-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇的合成

將18.90g (0.1mol)化合物2溶解到二氯甲烷中，滴加1～2滴溴素，等待反應起動，顏色消失后持續緩慢滴加溴素15.98g (0.1mol)，滴加完成后保溫反應，過程中用NaOH溶液吸收生成的HBr，TLC中控反應，NaHCO3水溶液洗去生成未揮發出的HBr，得到化合物3的二氯甲烷溶液。回流狀態下將上述溶液滴加到過量咪唑的二氯甲烷溶液中，TLC中控反應，反應結束后，調pH，水洗回收咪唑，得到化合物4的二氯甲烷溶液，蒸餾得到油狀物；加入醇/水，滴加1.13g NaBH4水溶液，TLC中控反應，分層，還原過程中析晶，過濾得到固體1 (±)-α-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇。

總收率：65%，HPLC純度：99.5%(面積歸一化法)MS(m/z):258[M+H];1H NMR(500 MHz,DMSO-d6):3.65(s,1H,OH);4.34～4.09(m,2H,N-CH2);4.50(m,1H,O-CH);6.78(d,1H,N-CH);7.22～7.30(m,3H,-CH);7.73(s,1H,-CH);7.92(s,1H,-CH)。

工藝流程圖如圖3。

圖3 工藝流程圖Fig 3 Flow chart

1.3 雜質1的合成

圖4 雜質1合成路線Fig 4 Synthetic route of Impurity 1

將18.90 g(0.1 mol)化合物2溶解到二氯甲烷中，滴加1～2滴溴素，等待反應起動，顏色消失后持續緩慢滴加溴素15.98 g(0.1 mol)，滴加完成后保溫反應，過程中用NaOH溶液吸收生成的HBr，TLC中控反應，NaHCO3水溶液洗去生成未揮發出的HBr，得到化合物3的二氯甲烷溶液。回流狀態下將上述溶液滴加到過量2-甲基咪唑的二氯甲烷溶液中，TLC中控反應，反應結束后，調pH，水洗去除過量的2-甲基咪唑，得到化合物4’的二氯甲烷溶液，蒸餾得到油狀物；加入醇/水，滴加1.13 g NaBH4水溶液，TLC中控反應，分層，還原過程中析晶，過濾得到雜質1。

總收率：60%，HPLC純度：99.0%(面積歸一化法)MS(m/z):272[M+H]; 1H NMR(500 MHz,DMSO-d6): 2.51(s,3H,-CH3); 3.65(s,1H,OH); 4.34～4.09(m,2H,N-CH2); 4.50(m,1H,O-CH); 6.74(d,1H,N-CH); 6.96(d,1H,-CH); 7.24～7.30(m,2H,-CH); 7.73(s,1H,-CH)。

圖5 雜質2合成路線Fig.5 Synthetic route of Impurity 2

1.4 雜質2的合成

將18.90 g (0.1 mol)化合物2溶解到二氯甲烷中，滴加1～2滴溴素，待反應起動，顏色消失持續緩慢滴加溴素15.98 g (0.1 mol)，滴加完成后保溫反應，過程中用NaOH溶液吸收生成的HBr，TLC中控反應，NaHCO3水溶液洗去生成未揮發出的HBr，得到化合物3的二氯甲烷溶液。回流狀態下將上述溶液滴加到過量4-甲基咪唑的二氯甲烷溶液中，TLC中控反應，反應結束后，調pH，水洗去除過量的4-甲基咪唑，得到化合物4’的二氯甲烷溶液，蒸餾得油狀物；加入醇/水，滴加1.13 g NaBH4水溶液，TLC中控反應，分層，還原過程中析晶，過濾得到雜質1。

總收率：62%，HPLC純度：99.2%(面積歸一化法)MS(m/z):258[M+H]; 1H NMR(500 MHz,DMSO-d6): 2.25(s,3H,-CH3); 3.65(s,1H,OH); 4.34～4.09(m,2H,N-CH2); 4.50(m,1H,O-CH); 6.97(s,1H,-CH); 7.24～7.30(m,2H,-CH); 7.73(s,1H,-CH); 7.92(s,1H,-CH)。

2 分析和討論

所述路線生產出的(±)-α-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇，收率高，質量好，成本低。與目前所報道的工藝相比有很大的優勢；工藝中設計了溴素和咪唑的回收和利用，這樣既可以極大地降低對環境的污染，同時在一定程度上降低了生產成本；通過大量實驗，作者把前兩步反應的反

應溶劑確定為二氯甲烷，在前兩步的雜質控制方面有很大的積極意義。

在(±)-α-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇的生產過程中，發現總有兩個與主產物性質相似的雜質存在，我們通過質譜檢測，推測出結構式并對他們進行了定向合成。最終找到原因，在原料咪唑中加以控制，得到了質量更好的中間體。

3 結 論

我們把安全環保的理念貫穿于整條工藝中，設計了專門針對溴素的回收工藝以降低對環境的壓力；另外設計了一條咪唑回收的工藝，使整條工藝更符合原子經濟性；同時本著科學負責的態度，為降低該中間體對后續產品的質量影響，我們對該中間體中所產生的未知雜質進行了定性和合成研究，最終把他們控制在0.1%以下；在國內，中間體(±)-α-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-1-乙醇，從質量、安全環保以及成本控制等方面都處于較高水平。

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