4-氯苯乙醇的合成工藝改進(jìn)

劉 丹， 趙 會(huì)， 祝春艷， 白躍飛， 皮昌橋， 吳曉璟， 于河舟， 周 凱

(東北制藥集團(tuán)股份有限公司， 遼寧 沈陽 110027)

4-氯苯乙醇(1)是合成三唑類光譜殺菌劑腈苯唑(fenbuconazole)和減肥藥鹽酸綠卡色林的關(guān)鍵中間體，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

目前國內(nèi)有兩篇文獻(xiàn)報(bào)道4-氯苯乙醇的合成方法：方法(a)是以4氯苯乙酮為原料，經(jīng)Willgerodt-Kindler法制得4-氯苯乙酸,再在碘存在下經(jīng)硼氫化鈉還原制得4-氯苯乙醇,總收率約66 %[1]；方法(b)是以4-氯苯乙酸為起始原料，在氯化亞砜和無水乙醇作用下生成4-氯苯乙酸乙酯，反應(yīng)結(jié)束后調(diào)pH至弱堿性，在硼氫化鈉作用下還原得到4-氯苯乙醇，總收率95 %[2].

方法(a)中的Willgerodt-Kindler反應(yīng)需要使用到硫磺和嗎啉，毒性較大，不適宜工業(yè)化生產(chǎn)，另外還原反應(yīng)中使用價(jià)格較貴的碘作為催化劑，生產(chǎn)成本較高；方法(b)中采用一鍋煮的合成方法，雖然收率較高，但是由于使用到腐蝕性較強(qiáng)的氯化亞砜，因此，對(duì)反應(yīng)設(shè)備的要求較高，另外酯化反應(yīng)中產(chǎn)生較多的氯化氫氣體，反應(yīng)液中酸性很強(qiáng)，用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值的過程中產(chǎn)生大量的無機(jī)鹽，反應(yīng)液黏稠，攪拌困難，不適宜工業(yè)化生產(chǎn).

在已知文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，我們對(duì)合成工藝進(jìn)行改進(jìn)：(1) 以4-氯苯乙酸為原料，在濃硫酸催化作用下與無水甲醇反應(yīng)，經(jīng)甲苯回流帶水，得到4-氯苯乙酸甲酯，該步避免使用腐蝕性強(qiáng)的氯化亞砜，濃硫酸的用量?jī)H為催化量，該方法反應(yīng)收率高，產(chǎn)品純度高；(2)在還原反應(yīng)中，在磷酸氫二鉀水溶液緩沖作用下，用硼氫化鈉將4-氯苯乙酸甲酯還原成4-氯苯乙醇，該步采用磷酸氫二鉀調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH值，避免堿性過強(qiáng)導(dǎo)致酯發(fā)生水解，具有反應(yīng)收率高、副產(chǎn)物少的優(yōu)點(diǎn).4-氯苯乙醇的合成路線如下：4-氯苯乙醇的合成路線如下：

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器和藥品

BRUKER AV-600型核磁共振儀(氘代氯仿為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))，瑞士bruker公司.

4-氯苯乙酸由蘇州工業(yè)園區(qū)亞科化學(xué)試劑有限公司生產(chǎn)，硼氫化鈉和磷酸氫二鉀由百順化學(xué)科技有限公司生產(chǎn)，其他試劑均由天津博迪化工股份有限公司生產(chǎn)，所用試劑均為分析純.

1.2 合 成

1.2.1 4-氯苯乙酸甲酯的合成

在裝有分水器的250 mL干燥的圓底燒瓶中加入20 g(0.118 mol)4-氯苯乙酸、15.1 g無水甲醇(0.472 mol)、40 mL甲苯及8 mL濃硫酸，加熱回流，分出反應(yīng)中生成的水及多余的甲醇.將瓶中殘余物倒入裝有160 mL冰水的燒杯中，攪拌下加入無水碳酸鈉至無氣泡產(chǎn)生，pH試紙檢測(cè)為中性.分出下層油層，將上層水層用50 mL二氯甲烷提取2次，將二氯甲烷層和油層合并，用無水硫酸鈉干燥12 h，過濾，減壓蒸二氯甲烷，得4-氯苯乙酸甲酯20.8 g，收率96 %，純度99 %(質(zhì)量分?jǐn)?shù)).

1.2.2 4-氯苯乙醇的合成

向反應(yīng)瓶中加入31.2 mL水、54.8 g磷酸氫二鉀三水合物(0.24 mol)、體積分?jǐn)?shù)為95 %的乙醇160 mL，攪拌下加入18.4 g(0.1 mol)4-氯苯乙酸甲酯.20～25 ℃下經(jīng)60 min滴加7.56 g(0.2 mol)硼氫化鈉水溶液(硼氫化鈉溶解于85.5 mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.25 %氫氧化鈉水溶液中).滴加完畢后，繼續(xù)在(25±2)℃下反應(yīng)2 h，之后升溫至50 ℃攪拌6 h.TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液降至室溫，靜置分層.排掉水層，保留有機(jī)相，用濃鹽酸調(diào)pH至4～4.5，之后用2 mol/L氫氧化鈉調(diào)pH至6.8～7.2.減壓蒸餾.向殘余物中加入100 mL乙酸乙酯及50 mL水，攪拌0.5 h，靜置分層，分出乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉干燥12 h.過濾，減壓蒸出溶劑，得無色透明油狀物14.2 g，收率91.5 %，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為99.5 %；1H-NMR(BRUKER AV-600型NMR儀，溶劑：CDCl3) δ∶7.27 (d，2H，ArH)，7.14(d，2H，ArH)，3.79(t，2H，CH2OH)，2.77(t，2H，ArCH2)，2.35(brs，1H，OH)

2 結(jié)果與討論

為了尋找合成4-氯苯乙醇的最佳工藝條件，分別考察了磷酸氫二鉀用量、硼氫化鈉用量、還原反應(yīng)溫度、還原反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)收率的影響.

2.1 磷酸氫二鉀用量對(duì)收率的影響

磷酸氫二鉀用量在0.2～0.3 mol范圍變化，其余反應(yīng)條件同1.2.2，考察磷酸氫二鉀用量對(duì)反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見表1.由表1可見：0.24 mol磷酸氫二鉀可使反應(yīng)獲得最高收率(91.5 %)；磷酸氫二鉀用量過高或過低對(duì)收率均產(chǎn)生負(fù)面影響.

表1 磷酸氫二鉀用量對(duì)收率的影響

2.2 硼氫化鈉用量對(duì)收率的影響

硼氫化鈉用量在0.1～0.3 mol范圍變化，其余反應(yīng)條件同1.2.2，考察硼氫化鈉用量對(duì)反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見表2.由表2可見：0.2 mol硼氫化鈉可使反應(yīng)獲得最高收率(91.5 %)，硼氫化鈉用量過高或過低對(duì)收率均產(chǎn)生負(fù)面影響.

表2 硼氫化鈉用量對(duì)收率的影響

2.3 還原反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響

還原反應(yīng)溫度在30～70 ℃范圍變化，其余反應(yīng)條件同1.2.2，考察還原反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見表3.由表3可見：反應(yīng)溫度為50 ℃時(shí)可使反應(yīng)獲得最高收率(91.5 %)，若溫度過高，則促進(jìn)酯發(fā)生水解，不利于還原反應(yīng)進(jìn)行；若溫度過低，反應(yīng)不完全.

表3 還原反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響

2.4 還原反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響

還原反應(yīng)時(shí)間在4～8 h范圍變化，其余反應(yīng)條件同1.2.2，考察還原反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見表4.由表4可見：反應(yīng)時(shí)間為6 h可使反應(yīng)獲得最高收率(91.5 %)，若時(shí)間過長(zhǎng)，則發(fā)生很多副反應(yīng)，造成副產(chǎn)物過多的問題；若時(shí)間過短，反應(yīng)不完全.

表4 還原反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響

綜上所述，合成4-氯苯乙醇的最佳反應(yīng)條件為：4-氯苯乙酸甲酯0.1 mol，磷酸氫二鉀0.24 mol，硼氫化鈉0.2 mol，反應(yīng)溫度50 ℃，反應(yīng)時(shí)間6 h，收率91.5 %.

3 結(jié) 論

以4-氯苯乙酸為起始原料，經(jīng)酯化、還原兩步反應(yīng)得到4-氯苯乙醇，總收率可達(dá)到87.8 %.與已報(bào)道文獻(xiàn)[1]相比(文獻(xiàn)收率66 %)，收率有大幅度提高.通過對(duì)還原反應(yīng)中磷酸氫二鉀用量、硼氫化鈉用量、還原反應(yīng)溫度、還原反應(yīng)時(shí)間的一系列考察，得出由4-氯苯乙酸甲酯制備4-氯苯乙醇的最優(yōu)反應(yīng)條件.該方法與文獻(xiàn)[2]報(bào)道的方法相比，采用磷酸氫二鉀調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的pH值，避免了堿性過強(qiáng)導(dǎo)致酯發(fā)生水解，具有反應(yīng)收率高、副產(chǎn)物少的優(yōu)點(diǎn).4-氯苯乙醇是合成三唑類光譜殺菌劑腈苯唑(fenbuconazole)和減肥藥鹽酸綠卡色林的關(guān)鍵中間體，然而有關(guān)該化合物的文獻(xiàn)報(bào)道卻相對(duì)較少，因此，對(duì)其進(jìn)行合成工藝研究不僅為此類化合物的合成提供一種較好的方法，還為該化合物合成工藝優(yōu)化的后續(xù)工作奠定了基礎(chǔ).

[1] 張立光,於學(xué)良,葉蓓.4-氯苯乙醇的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2011，42(3):174-175.

[2] 徐建平,徐剛，吳堅(jiān)平，等.4-氯苯乙醇的合成[J].合成化學(xué)，2007，15(5):595-596.