胃腸道微生態和胰腺疾病

郭曉鐘 張永國

人體胃腸道微生態受到出生方式、喂養習慣、飲食、藥物、應激、地域、年齡等多種因素的影響[1]。胃腸道微生態參與機體的物質代謝、炎癥信號通路轉導、調控適應性免疫、維持腸道的完整性、保護機體免受致病菌損傷[2-4]。微生態的失衡與人體胃腸道疾病、糖尿病、肥胖、代謝綜合征、自身免疫性疾病及腫瘤等相關，尤其是在人體胃腸道等多種疾病中觸發了重要的病理進程。而胃腸道微生態與胰腺疾病的研究也引起了學者們的關注。

一、胃腸道微生態和胰腺癌

目前，胰腺癌診斷十分困難，且進展快、預后差，中位生存期僅4～6個月，到2030年其發病率預計將增長1倍左右[5-7]。胰腺癌發病機制尚不清楚，炎癥、肥胖、乙醇、吸煙、氧化應激等因素可導致免疫代謝紊亂和微環境改變，激活腫瘤信號通路，參與胰腺癌發病，目前尚無有效的診治手段。因此，探尋新的解決方法迫在眉睫。

胃腸道微生態與炎癥發生密切相關，而炎癥在腫瘤的發病過程中扮演重要角色，胰腺癌也不例外。上世紀末和本世紀初研究者開展了一系列針對胰腺癌和炎癥的流行病學研究，發現幽門螺桿菌感染和牙周病感染與胰腺癌發病之間存在相關性。研究顯示[8]幽門螺桿菌感染是罹患胰腺癌的危險因素，薈萃分析[9]發現幽門螺桿菌感染與胰腺癌發病明顯相關。Michaud等[10]通過對51 529例健康男性進行16年的隨訪，結果發現牙周病感染可以增加罹患胰腺癌的風險。后續他們[11]又納入405例胰腺癌患者和416例健康對照者，檢測了血清中牙齦卟啉單胞菌抗體滴度，結果發現高滴度者罹患胰腺癌的風險是低滴度者2倍以上，進一步證實牙周病感染可以增加罹患胰腺癌的風險。

隨著16srRNA指紋技術、宏基因組測序等檢測方法的更新應用，胃腸道微生態與胰腺癌的研究進入了高通量時代。通過微生物檢測芯片結合定量PCR的方法研究口腔微生態變化與胰腺癌的相關性，結果發現長奈瑟球菌、緩癥鏈球菌豐度在胰腺癌患者與健康對照者間存在顯著差異，兩者聯合診斷胰腺癌的敏感性和特異性可高達96.4%和82.1%，提示口腔微生態可成為診斷胰腺癌的潛在標志物[12]。應用高通量測序技術的研究結果發現胰腺癌患者唾液中纖毛菌屬和單胞菌屬豐度明顯增加，奈瑟菌屬和桿菌屬的豐度相對降低，認為唾液微生態有可能成為胰腺癌早期診斷的標志物[13]。Fan等[14]運用高通量測序技術分析361例胰腺癌患者和371例健康對照者的口腔細菌16s rRNA，發現攜帶牙齦卟啉菌和伴放線聚集桿菌可增加胰腺癌發病風險(OR值分別為1.6和2.2)，梭桿菌和纖毛菌豐度降低可降低胰腺癌發病風險。這些研究結果無一不提示胃腸道微生態尤其是口腔微生態與胰腺癌罹患風險密切相關，有可能成為診斷胰腺癌的潛在標志物。另外，口腔微生態標本易得，大量深入地探討可能有助于此癌的早期診斷。

胃腸道微生態參與胰腺癌發病的可能機制目前尚未闡明。學者們認為，病原菌、年齡、環境、代謝、遺傳等因素導致胃腸道微生態失衡，失衡可能經由模式識別受體、炎癥復合體以及NF-κB、環氧化酶2、信號轉導及轉錄激活因子3、樹突狀細胞、調節性T細胞等細胞分子引起腫瘤相關性炎癥、感染、代謝失衡、免疫紊亂，最終導致腫瘤的發生[15-17]。這些機制是腫瘤普遍發生的過程，找到其與胰腺癌發病機制的特異關系將有益于揭示胰腺癌發生的本質，因此尚有許多的研究要做。

二、胃腸道微生態和急性胰腺炎

急性胰腺炎(AP)尤其是重癥急性胰腺炎(SAP)常出現胃腸功能障礙和腸道菌群易位。應用硫磺膽酸鈉建立急性壞死性胰腺炎大鼠模型，運用基于16s RNA的高通量測序技術檢測糞便菌群的變化，發現螺旋體菌門和柔膜菌門明顯減少，志賀菌屬和考拉桿菌屬明顯增加[18]。Huang等[19]通過建立高血脂相關壞死性胰腺炎大鼠模型，結果同樣發現螺旋體菌門和柔膜菌門明顯減少，而放線菌門明顯增加。應用實時定量PCR方法分析44例SAP、32例輕癥AP(MAP)和32例健康對照者的腸道微生態改變，發現腸桿菌和腸球菌在AP患者豐度增加，而雙歧桿菌屬豐度降低[20]。動物實驗和臨床試驗均證明胃腸道微生態失衡可活化機體免疫系統，造成大量炎癥細胞因子釋放，導致全身炎癥反應綜合征和多臟器功能不全[21]。相關機制研究顯示脂多糖和鞭毛蛋白等致病因素通過結合Toll樣受體、微生物相關分子或模式識別受體激活NF-κB、MAPK和caspases等信號通路，促進炎癥細胞因子TNF-α、IL-1、IL-6等釋放，引發細胞凋亡，參與AP的發生發展[22]。

基于SAP常出現胃腸功能障礙、胃腸道微生態失衡和腸道菌群易位，科研工作者進行了一系列的研究探討補充益生菌能否改善胰腺炎的病程和預后，但結果并不一致。Oláh等[23]發現益生菌治療可以明顯降低胰腺炎患者敗血癥發生率。而Besselink等[24]報道益生菌治療不但沒有降低感染相關并發癥，反而增加了死亡風險。近期的薈萃分析[25]證實補充腸道益生菌的SAP患者在需要接受外科手術、住院時間以及病死率方面沒有展現明顯的優勢。

目前胃腸道微生態與AP的關系在動物模型及人體的研究中報道偏少。雖有在人體中補充胃腸道微生態治療AP的報道，但缺乏前瞻性的研究。

三、胃腸道微生態和慢性胰腺炎

慢性胰腺炎(CP)是指各種病因引起的胰腺組織和功能不可逆的慢性炎癥性疾病。約36%的CP患者存在小腸細菌過度生長[26]。應用微生物檢測芯片結合定量PCR檢測發現毗鄰鏈球菌和緩癥鏈球菌表達在CP患者與健康對照者間存在顯著差異。應用氣液色譜法檢測CP患者發現雙歧桿菌屬和乳桿菌屬豐度降低，而腸桿菌屬、變形桿菌屬和摩根菌屬豐度增加[27]。 Jandhyala等[28]檢測30例CP患者和10例健康對照者腸道微生態的變化，結果發現CP患者厚壁菌門擬桿菌屬豐度明顯增加，而普拉梭菌和布氏瘤胃球菌的豐度降低。這些結果表明胃腸道微生態可能參與CP的發生發展。現有的胃腸道微生態與CP的研究數據較少，難以給出明確的回答，因此需要從兩者的關系入手，揭示病因及發病機制，以便對CP患者的臨床診治提供指導。

總之，初步研究顯示胃腸道微生態與胰腺癌及急、慢性胰腺炎的發生和發展存在相關性，但與其他疾病相比，目前研究胰腺疾病胃腸道微生態的數據十分有限，且相關機制不明確。胃腸道微生態能否作為對早期胰腺癌或CP診斷的潛在標志物或AP治療靶點尚需進一步研究。