立體定向放射治療在不同分期胰腺癌治療中的應用

余海燕 朱曉斐 張火俊

胰腺癌是一種惡性程度高、易轉移、長期生存率低的消化系統腫瘤，確診時患者多因局部晚期或已遠處轉移而失去手術機會，因此這些患者最適合的初始治療為放化療。隨著放療技術的不斷發展，立體定向體部放射治療(stereotactic body radiation therapy, SBRT)正逐漸成為腫瘤治療的利器。與常規放療相比，SBRT具有高劑量精確聚焦腫瘤、靶區外劑量跌落快、療程短(對胰腺周邊正常組織器官損傷小)等優勢，因此在胰腺癌治療中的地位逐步得到認可。本文就SBRT在不同分期的胰腺癌治療中的應用做一綜述。

一、胰腺癌分期概況

由美國癌癥聯合委員會(AJCC)制定的癌癥分期系統被大家所熟知，各國學者在臨床中應用該分期系統的同時也在不斷探索更為精確的分期系統。目前AJCC已將針對胰腺癌的分期系統更新至第8版。(1)T分期：T1為腫瘤最大徑≤2 cm，以腫瘤最大徑≤0.5 cm、>0.5 cm～<1 cm、1～2 cm又分為T1a、T1b和T1c；T2為腫瘤最大徑>2 cm～≤4 cm；T3為腫瘤最大徑>4 cm；T4為腫瘤侵犯腹腔干、腸系膜上動脈或肝總動脈。(2)N分期：N0為無淋巴結轉移，N1為1～3枚轉移淋巴結，N2為≥4枚轉移淋巴結。(3)M分期：M0為無遠處轉移，M1為遠處轉移。ⅠA期為T1N0M0，ⅠB期為T2N0M0，ⅡA期為T3N0M0，ⅡB期為T1N1M0、T2N1M0、T3N1M0，Ⅲ期為T1N2M0、T2N2M0、T3N2M0、T4NM0，Ⅳ期為TNM1。

二、SBRT治療早期可切除胰腺癌

手術切除是實現胰腺癌治愈的唯一方法，目前的臨床證據表明，R0切除對于胰腺癌患者的遠期生存相當重要[1-5]。由于胰腺腫瘤多易侵犯鄰近器官及組織，即使是早期可切除胰腺癌患者中仍有部分為R1切除或窄切緣，術后容易出現局部復發，因術后輔助放化療可能改善其預后。應用SBRT作為輔助治療方法，既能進一步去除殘存病灶，又不耽誤后續化療。在一項單中心回顧性分析中，24例窄切緣的患者接受輔助性SBRT，其中23例單次中位劑量為24 Gy，1例3次總劑量為30 Gy，19例患者在SBRT治療后開始吉西他濱化療。

結果顯示患者中位總生存期為26.7個月，6個月、1年和2年的局部無進展率分別為94.7%、66%和44%，未出現≥3級的不良反應[6]。Evans等[7]報道了一項前瞻性Ⅱ期臨床試驗，對86例可切除的胰腺癌患者進行了以吉西他濱為基礎的化療聯合大分割放療，放射劑量為30 Gy/10 f。64例患者在完成放化療后接受手術治療，其中位生存期明顯長于未接受手術患者的中位生存期(34個月比7個月)，兩者的5年生存率分別為36%和0[7]。雖然術前大分割放療聯合化療可能提高R0切除率和局部控制率[8]，但可能會使手術延遲3個月。Hong等[9]評估SBRT作為可切除胰腺癌的新輔助療法的療效，他們對50例患者進行了Ⅱ期研究，在符合分析條件的48例患者中37例行胰十二指腸切除術，其中位無進展生存期為10個月，總生存期為17個月。因此，對于早期可切除胰腺癌，SBRT可作為窄切緣或R1切除患者術后的輔助性治療或術前新輔助治療，以最大程度降低局部復發的風險，提高患者生存期，但目前缺乏前瞻性對照研究證實。

三、SBRT治療臨界可切除胰腺癌

對于臨界可切除胰腺癌，新輔助化療或放化療可使腫瘤降期，從而使其轉換為可切除胰腺癌。研究表明術后經單獨化療后的局部復發的風險為13%～33%[10- 11]，而經標準的常規放化療則減少至7%～16%[12-13]。Katz等[14]報道了160例臨界可切除胰腺癌患者接受新輔助化療聯合大分割放化療的研究，其放療劑量為50.4 Gy/28 f或30 Gy/10 f。125例完成了新輔助治療后，有66例接受了手術治療，其中位生存期為40個月，而未手術患者的中位生存期僅為13個月。Moffitt癌癥中心回顧性報道了73例局部進展或臨界可切除胰腺癌患者在接受化療后予SBRT繼續治療。血管受累區域劑量為35 Gy，單純腫瘤區域劑量為25 Gy。32例臨界可切除胰腺癌的患者中有31例獲得了R0切除。臨界可切除胰腺癌組與局部晚期胰腺癌組患者的中位總生存期分別為16.4個月和15個月。與非手術患者相比，接受R0切除的臨界可切除患者的中位總體生存期延長，而非手術患者的1年局部控制率為81%，所有患者均未出現≥3級的急性不良反應[15]。雖然零星研究表明SBRT聯合化療可降低臨界可切除胰腺癌的腫瘤負荷，從而降低患者術后復發的風險，但是就目前指南而言，并未將新輔助SBRT納入其中，因此需隨機對照臨床研究進一步評估其作用。

四、SBRT治療局部晚期無法切除胰腺癌

早在2004年美國斯坦福大學的Koong等[16]發表了有關SBRT治療胰腺癌的首個臨床研究報告，該研究對15例ECOG評分≤2的局部晚期胰腺癌患者行SBRT，6例接受25 Gy治療的患者1年局部控制率為100%。Schellenberg等[17]嘗試SBRT聯合化療治療局部晚期胰腺癌，在16例局部晚期胰腺癌患者接受吉西他濱化療后再進行單次25 Gy的SBRT治療，然后持續吉西他濱化療，結果顯示1年局部控制率為100%，47%患者有晚期胃腸道不良反應，中位生存期為11.4個月。他們再次進行了一項相似的Ⅱ期臨床試驗[18]，照射劑量仍為25 Gy/f，結果與最初進行的Ⅰ期研究數據相似，中位生存期為11.8個月，雖然無3級及以上的急性胃腸道不良反應，但晚期胃腸道不良反應發生率明顯增高。Chang等[19]對77例局部晚期胰腺癌接受了25 Gy單次SBRT治療的患者進行了回顧性分析，6個月和12個月的局部無進展生存率分別為91%和84%，分別有3例患者(4%)和7例患者(9%)出現2級和3級晚期胃腸道不良反應，在6個月和12個月時，2級或更高的晚期不良反應發生率分別為11%和25%。考慮到SBRT單次大劑量分割方案有較大的胃腸道不良反應，因此后續逐漸開始多次分割方案的臨床研究。Hoyer等[20]進行了一項Ⅱ期臨床試驗，SBRT劑量分割方案為45 Gy/3 f，結果顯示該方案明顯增加急性和晚期不良反應風險，包括胃、十二指腸潰瘍和胃穿孔，且治療效果不佳，中位生存期僅有5.7個月。該研究表明，即使多次分割方案，單次劑量也不宜過高，其可能原因是胰腺周邊有眾多毗鄰的正常組織和器官，尤其是腫瘤易緊貼或侵犯胃和十二指腸。因此，后續逐漸針對以單次劑量5～10 Gy，3～6次分割方案進行療效及安全性的評估。Polistina等[21]進行了一項前瞻性非隨機研究，23例局部晚期胰腺癌患者接受SBRT的劑量為30 Gy/3 f，隨后給予吉西他濱化療。在隨訪中未觀察到≥2級的急性或晚期不良反應。2011年Mahadevan等[22]報道了一項回顧性分析，47例局部晚期胰腺癌患者在接受吉西他濱誘導化療兩個周期后，對未發生轉移的患者進行SBRT治療(總劑量24～36 Gy/3 f)。結果顯示接受SBRT治療的患者中位總體生存期為20個月，中位疾病無進展生存期為15個月；3例出現晚期3級不良反應(胃腸道出血和梗阻)。Goyal等[23]對20例局部晚期胰腺癌患者行SBRT治療，其SBRT劑量為22～30 Gy/1～3 f。在SBRT治療后3個月和6個月腫瘤體積分別縮小了21%和38%，6個月和12個月局部無進展生存率分別為88%和65%，1～2級和3級放療不良反應發生率分別為11%和16%，未出現4級或5級不良反應。

由于1～3次分割方案仍有較高的不良反應發生率，因此有針對5～6次分割方案的研究。喬治城大學的一項研究中SBRT劑量為25 Gy/5 f，中位無進展生存期和總生存期分別為6.8個月和12.2個月，患者均未出現≥3級的不良反應，并且未延遲后續化療[24]。Tozzi等[25]對30例無轉移胰腺癌患者(包括21例局部晚期胰腺癌患者、9例術后局部復發胰腺癌患者)進行SBRT治療，處方劑量為45 Gy/6 f，其中5例患者因危及器官受照劑量超過限量，因此減量至36 Gy。結果顯示患者6個月局部無進展生存率為91%，1年總生存率為47%，未發現≥3級的急性或晚期不良反應。Herman等[26]開展一項SBRT聯合吉西他濱治療局部晚期胰腺癌的Ⅱ期多中心臨床研究，49例局部晚期胰腺癌患者在吉西他濱化療后進行劑量為33 Gy/5 f的SBRT治療，結果顯示1年內無局部進展生存率為78%，3例患者出現5級不良反應(包括艱難梭菌感染、敗血癥以及胃腸道出血引起的死亡)，2例患者出現4級不良反應(包括胃腸道瘺和潰瘍)。由此可見，雖然SBRT聯合化療在局部晚期胰腺癌取得了較滿意的療效，但還沒有標準的SBRT治療方案，同時缺乏SBRT聯合化療與單獨化療的比較。值得慶幸的是SBRT的應用已使得局部進展期胰腺癌患者的1年局部控制率由原本的40%～60%提高到75%～100%。

五、再程SBRT治療胰腺癌

局部晚期胰腺癌患者經過放化療后，腫瘤仍容易出現局部進展。此外，經過常規放療之后，腫瘤周圍的危及器官接受的照射劑量已接近限值，所以對于放療聯合化療后腫瘤局部復發的治療手段有限。SBRT的高適形性使靶區外劑量迅速跌落，最大程度降低危及器官所受劑量，使其成為腫瘤治療后局部進展的較理想的治療方法。Lominska等[27]對28例局部復發或進展的患者予以SBRT治療，劑量范圍為20～30 Gy，中位劑量為50.4 Gy，3～5次分割。結果顯示患者中位生存時間為5.9個月，在隨訪時可評估的患者有14例(85.7%)，其中12例無局部進展，1年總生存率為18%，有1例出現2級急性不良反應(惡心、嘔吐)，2例出現3級晚期胃腸道不良反應。Wild等[28]回顧性分析了18例予以SBRT再程放療的復發胰腺癌患者，接受劑量為20～27 Gy，中位劑量為25 Gy，5次分割。患者中位生存時間為8.8個月，57%患者臨床癥狀得到緩解，5例(28%)患者出現2級急性不良反應，未出現3級及以上的急性不良反應，1例(6%)出現3級晚期胃腸道不良反應(小腸梗阻)。針對先前已進行放療的復發性胰腺癌的常規治療選擇有限，Dagoglu等[29]進行了一項回顧性研究，對納入的30例治療后進展胰腺癌患者進行再程SBRT治療，劑量為24～36 Gy/3～5 f，結果顯示患者中位生存期為14個月，1年和2年總體生存率分別為50%和5%，1年和2年局部控制率為78%。2例患者出現3級急性胃腸道不良反應(胃腸道出血、嘔吐以及腹痛)，2例出現3級晚期胃腸道不良反應(腸道梗阻)。鑒于SBRT在適形和劑量限制方面的優勢，應用于復發性胰腺癌的再程放射治療似乎是可行的，但仍需要前瞻性研究來制定其治療標準。