2017年中國急性胰腺炎基礎與臨床研究進展

鄭西 何文華 呂農華

急性胰腺炎(AP)是消化道常見疾病，其病情復雜，病程遷延，給患者家庭和醫務工作者帶來了沉重負擔。在國內胰腺團隊共同努力下，AP在流行病學及病因、發病機制、診斷與治療等方面取得了一系列進展，基于新獲取的臨床與基礎研究證據，為讓國內醫師了解中國學者在國外SCI期刊發表的AP研究成果，本文就SCI收錄的2017年度國內有關AP的臨床與基礎研究進行綜述。

一、流行病學及病因

根據2012年亞特蘭大的分類標準，目前關于AP流行病學及病因的研究還比較少。一項納入了江西省2005年至2012年期間住院的3 260例AP患者的大樣本回顧性研究發現，8年間AP發病率逐年增加，膽石癥仍是最常見的病因，約占58.7%，而高脂血癥位居第二，約占14.3%，酒精作為第三大病因約占4.5%，16.7% AP患者的病因仍然不明確。其中，高脂血癥和酒精是男性AP更常見的原因，尤其是中青年，而膽石癥是女性AP更常見的原因，老年人尤為突出。同時發現，重癥特發性胰腺炎(15.9%)和高脂血癥性胰腺炎(14.1%)的病死率明顯高于重癥膽源性胰腺炎(5.6%)[1]。

吸煙常常是被忽略的因素。西安交通大學第一附屬醫院回顧性分析了吸煙對高脂血癥胰腺炎的影響，發現吸煙者復發率明顯高于非吸煙者(50%比9.8%)，且吸煙者無復發的生存期短于非吸煙者(23月比42月)，結論認為吸煙能顯著增加高脂血癥性胰腺炎的復發率，長期吸煙會影響生存時間[2]。AP患者常常出現內分泌和外分泌功能不全。南京大學醫學院附屬金陵醫院胰腺團隊通過長期的隨訪調查評估AP患者胰腺內、外分泌功能不全的發生率及其危險因素。結果表明，AP導致糖尿病和糖耐量受損的綜合發病率為59.3%，高于胰腺外分泌不足。嚴重胰腺外分泌功能不全的發病率為6.2%，輕中度外分泌功能不全患者約占29.2%。此外，胰腺壞死程度>50%、包裹性壞死和胰島素抵抗是AP發生新發糖尿病的獨立危險因素[3]。

二、發病機制

AP的發病機制是一個復雜的、多因素參與的病理生理過程，這些因素相互作用、相互影響，至今還沒有完全闡明。最近，南京大學醫學院附屬金陵醫院普外科重癥ICU團隊研究發現，重度高三酰甘油血癥可以加重重癥急性胰腺炎(SAP)患者腎臟的損傷，并在小鼠動物模型中發現，人ApoCⅢ轉基因的SAP小鼠的胰腺和腎臟比野生型SAP小鼠更容易遭受嚴重損傷[4]。也有學者在動物模型中發現，肝素結合細胞因子midkine(MK)在AP中過度表達，重組MK可促進小鼠L-精氨酸誘導的胰腺炎的恢復，因此認為MK可能參與AP中腺泡細胞的再生，重組MK可能是修復AP的一種治療措施[5]。

免疫抑制是AP發生的初始事件。上海交通大學瑞金醫院一項前瞻性研究探討了程序性細胞死亡分子1(programmed cell death 1，PD-1)與程序性細胞死亡配體1(programmed cell death ligand 1，PD-L1)的表達與AP發生感染并發癥的關系，結果發現PD-1/PD-L1表達與AP感染并發癥發生率呈正相關，表達PD-L1的CD14+單核細胞百分比增加是AP感染并發癥的獨立危險因素[6]。PD-1/PD-L1系統在AP發生早期起著至關重要的作用。

西南大學醫學院的學者[7]研究了高遷移率蛋白B1(high-mobility group box 1，HMGB1)在SAP腸黏膜屏障功能障礙中的作用。結果發現AP小鼠中HMGB1的表達明顯增加，抑制HMGB1可以降低IL-1β、TNF-α等炎癥因子的表達，給予HMGB1抗體可顯著降低回腸中Toll樣受體4(TLR4)和TLR9的表達，對腸黏膜屏障功能起到保護作用。福建醫科大學附屬醫院的學者[8]探討了烏司他丁改善SAP及降低SAP病死率的機制，結果顯示烏司他丁可顯著增加SAP大鼠CD4+T細胞與調節T細胞的比例，上調IL-10、Foxp3、CTLA-4的表達，同時下調IL-1β、TNF-α、髓過氧化物酶的活性。該研究認為烏司他丁通過增加調節T細胞的比例而減輕SAP的炎癥反應和組織損傷，為烏司他丁在SAP大鼠的有益作用提供了新的機制。一篇發表在《Gut》雜志上的研究探討了咖啡因在AP中的作用。該研究發現咖啡因及其二甲基黃嘌呤代謝物可以抑制肌醇1,4,5-三磷酸受體介導的信號轉導，減少胰腺腺泡細胞中的有毒Ca2+信號，因此咖啡因可作為治療AP潛在藥物的化學起點[9]。

三、診斷

目前AP的診斷標準仍然采用2012年修訂版的亞特蘭大AP的診斷與分類共識指南[10]，當出現持續的器官功能衰竭﹥48 h即可診斷為SAP。而2017年關于預測感染性胰腺壞死(infectious pancreatic necrosis，IPN)、AP的嚴重程度和病死率成為研究的焦點。南昌大學第一附屬醫院消化科胰腺團隊通過多因素評分系統與單一血清指標比較，發現血尿素氮和APACHEⅡ評分能準確預測SAP的病死率，而降鈣素原是最能準確預測IPN發生的生物化學指標[11]。華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院胰腺外科團隊發現乳酸脫氫酶是持續器官功能衰竭的獨立因素，影響AP的臨床預后[12]。同時，溫州醫科大學第一附屬醫院的學者[13]研究發現，血清白蛋白降低會增加AP持續器官功能衰竭和死亡的風險，該研究認為血清白蛋白可以有效預測AP的嚴重程度。此外，華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院胰腺疾病研究所在《Scientific Reports》雜志上發表了關于高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol ，HDL-C)與AP相關性的大樣本回顧性研究結果[14]。其研究表明，HDL-C可以作為預測AP死亡率、持續器官功能衰竭、胰腺壞死的獨立因素，降低的HDL-C水平是AP發生器官衰竭、胰腺壞死和住院死亡率的獨立危險因素。

最近，蘭州軍區總醫院團隊探討了內皮細胞預測SAP的意義，結果顯示，SAP組的內皮細胞水平低于輕癥AP(MAP)組[(1.63±1.47)%比(6.61±4.28)%，P<0.01]，MAP組與健康志愿者之間差異無統計學意義。另外，受試者工作特征曲線(ROC)顯示，內皮細胞水平和CRP分界點分別為2.26%和5.94 mg/dl時，兩者診斷SAP的敏感性分別為90.0%和73.3%，特異性分別為83.3%和96.7%，結論認為內皮細胞水平可能是預測SAP的一個新的生物學標志物[15]。廈門大學附屬中山醫院的一項納入344例SAP患者的回顧性研究分析了SAP相關的胃腸道瘺的風險因素，發現IPN發生率及胰腺CT嚴重性評分越高，SAP胃腸瘺的風險越大，而早期腸內營養(enteral nutrition，EN)可以作為獨立保護因素[16]。影像學上，中國醫科大學附屬盛京醫院肝膽胰腫瘤外科團隊將增強CT與磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography，MRE)進行比較，發現MRE能有效診斷早期AP，且能準確預測AP的嚴重性，是入院評估AP的有效無創方法[17]。在預測SAP上，不僅血清指標檢驗和影像學檢查有突破，而且在預測工具上也有所發現。南京大學醫學院附屬金陵醫院團隊提出了人工神經網絡模型，并分別在兩項研究[18-19]中得出相同的結論，認為人工神經網絡比邏輯回歸模型更能準確預測AP誘發的門靜脈血栓的發生率，并建議將更多的臨床標志物或生物學標志物納入該模型中，以提高預測的精準性。

四、治療

EN可保護腸道屏障，減少細菌易位，因而越來越受到臨床重視。最近北京協和醫院消化科團隊的一項前瞻性隊列研究對早期EN在AP中作用的最佳時間進行了分析。該團隊收集了104例AP患者，以胰腺或胰周繼發感染性壞死作為主要結局指標，胃腸道損傷、血清白蛋白以及EN相關并發癥作為次要結局指標。ROC曲線分析結果表明入院第3天是EN最佳時間，早期EN組的胰腺或胰周壞死明顯低于晚期EN組，且胃腸道損傷和血清白蛋白的改善優于晚期EN組，腹脹例數也較晚期EN組少。該研究結論認為，入院3 d內開啟EN能有效降低AP繼發感染的風險，改善AP營養狀態[20]。廈門大學中山醫院的一項單中心回顧性研究探討了SAP繼發胃腸道瘺的相關風險因素，共納入344例SAP患者，結果發現52例SAP繼發胃腸道瘺患者中僅10例采用早期EN(入院后48～72 h)治療，292例非胃腸道瘺的SAP患者中有204例采用了早期EN治療，認為早期EN可作為SAP繼發胃腸道瘺發生的保護因素[16]。另一項單中心隨機對照試驗探討了腹腔穿刺引流(abdominal paracentesis drainage，APD)對AP患者EN耐受性的影響。該研究將納入的161例AP患者隨機分為APD組和非APD組，觀察指標為胃輕癱癥狀指數、胃腸道的不良事件發生率和AP臨床預后。結果發現除腹瀉外，2組胃腸道不良事件發生率相似，但胃輕癱癥狀指數則差異有統計學意義，且APD組實現營養目標所需的時間較少，完全耐受口服飲食、臨床預后也比非APD組更好。因此，該研究認為APD可改善AP的EN，從而進一步改善AP的臨床預后[21]。

IPN是SAP后期主要死因，微創升階梯技術已逐漸成為治療IPN的主流，國內越來越多的醫院也開展了一種或多種微創清創引流技術。南昌大學第一附屬醫院消化科胰腺團隊近期在《Surgical Endoscopy》雜志發表了關于微創升階梯式療法的一項前瞻性隊列研究[22]。研究組第一步采用超聲內鏡引導下經胃穿刺置管引流術(endoscopic transluminal draniage, ETD)，病情無改善時再采用內鏡經胃清創術；對照組第一步采用經皮穿刺引流術(percutaneous catheter drainage, PCD)，病情無改善時再行開腹清創術。結果顯示，研究組初始治療的成功率明顯高于對照組(72.7%比30.8%)。隨訪1年后，研究組72.7%的患者存活，對照組69.2%的患者存活。研究組腸瘺的發生率(9.1%比38.5%)及中轉外科手術發生率(9.1%比46.2%)均低于對照組。對照組的新發糖尿病發病率或糖耐量異常高于研究組(40%比0)。結果表明，IPN采用以ETD為初始治療的經胃或十二指腸微創升階梯式療法更優。該團隊還在《BMC Gastroenterology》雜志上發表了一篇關于微創清創技術的回顧性研究[23]。該研究共納入2014年1月至2015年12月間27例采取PCD術治療失敗的IPN患者，試驗組接受雙導管灌洗聯合經皮內鏡清創術，對照組行開放性壞死組織切除術。結果顯示，試驗組主要終點發生率顯著低于對照組(RR=1.71，95%CI=1.04～2.84，P<0.05)，2組間病死率差異無統計學意義，但試驗組新發多器官功能衰竭及入住ICU時間明顯低于對照組(13%比58%，P=0.04；0 d比17 d，P=0.02)。研究結論認為，與開放性手術相比，PCD術失敗的IPN行雙導管灌洗聯合經皮內鏡清創術更具有安全性、有效性和便利性。南京大學醫學院附屬金陵醫院普外科中心也做了類似的研究，比較了一種新型的4步微創升階梯法和傳統的IPN管理方法的安全性和有效性。新型4步法包括經皮引流、負壓灌洗、內鏡壞死切除術和開放性壞死切除術。研究認為，與傳統開放手術清創相比，4步法能顯著降低新發并發癥發生率和急診手術干預IPN的需求，是一種有效安全的治療方法[24]。內鏡超聲為清創治療AP提供了很大的輔助作用。上海交通大學第一人民醫院消化科團隊的一項回顧性研究[25]分析了治療胰腺包裹性壞死的新方法，即在內鏡超聲引導下引流并聯合循環灌洗能避免后續手術或內鏡下壞死切除術的需要，是有效治療胰腺包裹性壞死的良好方法。

ERCP術后胰腺炎是ERCP常見并發癥，它的預防一直是研究熱點。南昌大學第一附屬醫院消化科團隊進行了關于大黃預防ERCP術后胰腺炎的前瞻性隨機對照試驗研究，試驗組在ERCP術后每3 h喝大黃浸泡液，對照組給予飲用水，結果顯示，試驗組ERCP術后胰腺炎發生率低于對照組(2%比7.6%)，2組高淀粉酶血癥發生率為5.2%和16.8%，試驗組ERCP術后24 h腹痛發生率低于對照組(P<0.01)，結論認為大黃溶液能安全有效地預防高危患者ERCP術后胰腺炎和高淀粉酶血癥的發生[26]。置放胰腺支架也是預防ERCP術后胰腺炎的手段，但大多數支架需要再次行ERCP術取出。最近，大連大學附屬中山醫院膽道微創外科團隊探討了改良的胰支架預防ERCP術后胰腺炎的可行性和有效性，結果發現，與傳統的胰腺支架相比，改良的胰支架具有相同的預防效果，而且支架近端移行率和自發性脫落率更低，更便于支架的取出[27]。

五、結論與展望

縱觀2017年中國AP相關研究進展，可以發現我國對于AP的研究已初具規模,各項診療技術取得了長足發展，在SAP預測、IPN微創治療、ERCP術后胰腺炎預防等領域不斷有亮點涌出，為AP診療帶來新的希望。盡管如此，仍舊存在不足之處。大多數研究以單中心、回顧性總結分析為主，真正源于大樣本的里程碑式的前瞻性研究不多。因此應加強各醫療單位合作，開展多中心、大樣本、前瞻性隨機對照研究,給臨床診療指南提供更多的實踐經驗和更好的理論基礎。