衰老與口腔頜面皮膚創傷修復

王萌萌 劉浩男 許天時 方利君

現如今，人口老齡化已成為世界人口發展的一種趨勢。隨年齡的增長，人體生理機能的退行性變使組織修復過程受到一定程度的干擾，可能會導致因外傷、手術、感染等形成的創面長期不愈[1]。最常見的長期不愈的創口大致有四種類型：壓力性潰瘍、糖尿病性潰瘍、缺血性潰瘍和靜脈性潰瘍。這些難愈性創口大多存在于老年人群中，若發展為無法愈合的程度，會嚴重影響病人的生活質量甚至危及生命[2]。

皮膚是人體最大的器官，雖然口腔頜面部皮膚是其一小部分，但因口腔頜面部位置特殊、結構復雜及血運豐富等特點，其創傷修復更為復雜，更需引起足夠的重視?？谇活M面部皮膚創口長期不愈，若造成顏面部畸形，可嚴重影響患者的心理及生活質量；若繼發感染破潰，容易累及顱內、眼眶、唾液腺、鼻腔、上頜竇，可能會加重患者的病情甚至危及生命，增加患者精神和經濟負擔。尤其是口腔頜面部重大疾病如口腔癌需要進行皮瓣移植等手術的老年患者，術后需長期臥床，加之老年人常常伴有全身性疾病如糖尿病，高血壓，心臟病等，更容易出現難愈性創口，影響手術預期效果。因此，了解衰老對皮膚創傷修復的影響機制并選擇恰當的治療方法避免難愈性創面的形成對老年人群口腔頜面部外傷、手術及炎癥性疾病的預后以及其他各個醫學領域都是十分必要的。本文主要從皮膚創口的修復過程、影響衰老皮膚創傷修復的內部及外部因素、研究與未來展望幾個方面分別進行論述，為口腔頜面外科老年人群頜面部皮膚創傷修復及頜面部相關手術預后等提供參考。

1.皮膚創口修復過程

無論是口腔頜面部皮膚的挫裂傷、手術切口還是感染破潰所導致的創口，其修復過程都是十分復雜的。皮膚創口愈合的過程是由一系列信號通路所調節的細胞、組織、細胞活素、生長因子、趨化因子等相互協作，使皮膚創口修復能夠達到足夠的新血管再生、基質沉積和上皮再生[3，4]。

皮膚創面的一期愈合大致需歷經以下四個階段：(1)凝血：機體受創傷后，血小板聚集并釋放顆粒形成纖維蛋白凝塊，形成臨時基質。(2)炎癥：在免疫監視下，固有T淋巴細胞被活化；中性粒細胞，單核細胞，巨噬細胞先后涌入創面。(3)增殖：上皮層中角化細胞遷移至創面，隨后增殖，促進破損皮膚屏障修復并恢復穩態。(4)重建：修復真皮層，細胞外基質開始改建，創面開始進一步收縮[4]。

2.影響衰老皮膚創傷修復的內部因素

長期不愈性創面如難愈潰瘍等普遍存在于老年人群中，然而這一現象并未引起足夠重視[2]。衰老對創傷修復的影響，大多數觀點認為衰老延長了創傷修復的時間，但并未影響最終瘢痕的形成，反而老年人的瘢痕比年輕人成熟的更快，質量更好[5]。有研究表明55歲以上的人群中，瘢痕成熟呈現出加速趨勢，而在30歲以下的人群中，瘢痕成熟出現延時[6]，原因尚不明確?？赡苁抢夏耆搜仔苑磻獪p弱而沒有過度修復，使創面張力減小，從而減少肥厚瘢痕的形成。具體機制有待進一步研究。

雖然衰老只是延長了創傷修復時間，而未影響最終瘢痕的形成，但這只是在創傷發生在健康機體并且能夠得到良好治療的情況下。若皮膚創口長期不愈合且未得到良好的護理，再加上衰老相關疾病存在，就可能使創口更容易受到二次創傷，如感染，難愈性潰瘍等。因此，老年人創口愈合要求更高，更應該引起關注。

在皮膚創傷修復過程中，任意一個階段的改變，都會影響創口愈合的時間。

2.1凝血階段 機體受創傷后，創傷部位的血管立即收縮，血小板聚集形成纖維蛋白凝塊，填塞創口并充當臨時基質。在這一過程中，一些調節因子和細胞活素，如轉化生長因子-β(TGF-β)、血小板衍生生長因子(PDGF)、血管內皮生長因子(VEGF)被釋放，活化的TGF-β趨化中性粒細胞，單核細胞和成纖維細胞至創傷區，繼而刺激其他細胞活素的產生，例如：血管再生因子-血管內皮生長因子(VEGF),促炎性分子-腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細胞介素 -1β。

隨著年齡的增長，血小板數目在25-60歲人群中較為穩定，在60歲以上人群中呈下降趨勢。在中年人群中血小板活性隨年齡增長而增加，在75歲以上人群中其變化規律并不十分明確[7]。

在創傷后，血小板迅速應答并釋放細胞因子，征集炎癥細胞。從這一系列行為可以推斷出血小板是引發創口愈合及炎性反應的關鍵因子。而在2003年，Szpaderska等[8]向小鼠體內注射抗血小板血清，使其患血小板減少癥，但小鼠創口仍能正常愈合。因此，因年齡增長而引起的血小板數目及活性的變化對創口愈合的影響，目前并未得出明確的結論。

2.2炎癥階段 幾乎同時于凝血階段，炎癥反應開始，炎癥階段的特點可以被形容為中性粒細胞，單核細胞，淋巴細胞有序涌入創傷區。

中性粒細胞在皮膚創傷后首先涌入創面。中性粒細胞的主要功能是通過吞噬作用清除感染性入侵者并清理組織殘骸。隨后單核細胞移動到創傷區，繼而分化成巨噬細胞。巨噬細胞在創口愈合中有多方面功能：清除組織殘骸和凋亡的細胞，隨后吞噬剩余的中性粒細胞；對抗感染；促進并結束炎癥；分泌細胞活素及生長因子調節生長因子的環境，從而征集和活化其他細胞參與創傷修復。數日后，T淋巴細胞開始進入到創傷區，而T細胞在炎癥階段的具體作用尚未明確。

2.2.1中性粒細胞和單核/巨噬細胞 在衰老皮膚創傷修復的炎癥反應期，細胞的吸附、遷移以及細胞因子的釋放都發生了改變。研究表明，創傷后，老年小鼠中性粒細胞涌入創面的時間相對于年輕對象較晚；無論年輕小鼠還是老年小鼠，巨噬細胞在創傷后出現在創面時間基本一致，但在老年小鼠創面上巨噬細胞的消耗需要更長時間。該研究通過實驗證實，創面中中性粒細胞的匱乏會延長老年老鼠創面愈合時間，而對年輕老鼠創面愈合影響不大[9]。

在衰老皮膚創口愈合過程中，促炎因子釋放增加，創面中性粒細胞匱乏，中性粒細胞和巨噬細胞吞噬能力的下降，導致促炎反應和抗炎反應不能同步，使衰老創傷皮膚長期處于炎性反應階段。

2.2.2 T淋巴細胞 有研究表明，T淋巴細胞可能會通過與角化細胞，巨噬細胞，血小板和成纖維細胞間的相互作用和/或是通過釋放一些已知的細胞因子來促進組織重建[10]。Keyes等[11]認為，在衰老的皮膚中，上皮與樹突狀T細胞(DETC)信號通路受到干擾會延長創口愈合的時間。

衰老與慢性低度炎癥活動密切相關，盡管炎癥反應對防止創口感染和進一步擴大是十分重要的，但是長期處于炎癥階段可能會干擾創傷修復并很有可能促進組織纖維化，減少真正的組織再生，甚至可能發展為全身性慢性炎癥造成組織損傷。

2.3增殖階段 皮膚創傷修復的增殖階段大致分為上皮再生，基質合成，血管再生和組織重建四個過程。在衰老皮膚創傷修復增殖階段，幾乎所有細胞呈現出增齡性改變：細胞增殖和遷移能力下降；對生長因子的反應能力下降；細胞因子分泌減少。這些增齡性改變可導致新血管形成減少，基質沉積減少，干擾創傷修復。

2.3.1上皮再生 受傷幾小時后，角化細胞遷移并增殖分化促進上皮再生。這在創口愈合過程中是至關重要的[12]。有研究表明，老年小鼠在創傷后體內miR-200c的表達急劇上升。miR-200c能抑制角化細胞遷移并干擾其分化，延遲表皮再生，增加創傷修復的時間[13]。

激素替代療法可促進老年人的皮膚創傷修復[14]。雌激素可促進角化細胞增殖、遷移及表皮再生。雌激素還可保護機體免受氧化性損傷，減緩細胞衰老進程。隨年齡增長，體內雌激素減少會影響創傷修復進程。

2.3.2基質合成 創傷修復的增殖階段，主要由肉芽組織充當臨時纖維蛋白基質。在此期間，調節血管再生和微循環的因子及活素被釋放。巨噬細胞，成纖維細胞，新生的血管同時出現于創面。其中巨噬細胞產生生長因子；成纖維細胞合成新的基質；新生的血管提供氧氣和營養物質，維持新生的肉芽組織。肉芽組織形成后，部分成纖維細胞分化為成肌纖維細胞，成肌纖維細胞表達α平滑肌蛋白，α平滑肌蛋白在創面收縮及ECM重建中有十分重要的作用。

Ⅲ型膠原是肉芽組織的主要成分[15]。透明質酸(HA)能夠促進Ⅲ型膠原合成[16]。而衰老皮膚中，真皮產生HA的能力降低[17]。因此，衰老皮膚中HA的不足可能影響肉芽組織的形成，從而延長創傷修復的時間。

丙酮醛是乙二醛酶1的底物，隨年齡增長，體內乙二醛酶1的轉錄、表達和活性均有所降低，導致體內丙酮醛的沉積[18]。2013年，Fleming等[19]通過小鼠實驗發現：丙酮醛的沉積能抑制成纖維細胞增殖和遷移，延長創傷修復時間。

此外，隨年齡增加，機體內維A酸的含量逐漸減少，使機體合成膠原及組織修復能力下降。有實驗表明在小鼠皮膚創面外敷維A酸能促進膠原的合成，從而使老年小鼠創面愈合速度恢復到與年輕小鼠相同水平[20]。

2.3.3血管再生 有研究表明，相比于年輕小鼠，老年小鼠創面血管再生能力在創傷后1周內下降了大約70%。其中的機制很大可能是衰老導致一些內皮細胞功能減弱以及VEGF的表達不足。

此外，血清中一些因子水平也會影響創傷修復。例如，單核細胞趨化蛋白-1(MCP)能夠調控單核細胞、記憶T淋巴細胞和自然殺傷細胞(NK)的遷移及滲透。白介素-6(IL-6)受體能夠與IL-6相互作用促進增殖、分化和炎癥進程。在2017年，Saldias等發現相對于年輕受試對象，中老年受試對象血清中IL-6R，PDGF及VEGF的水平降低，促炎因子MCP-1和TNF的水平增高。他們還發現：中老年人血清能夠抑制小鼠成纖維細胞增殖及其向成肌纖維細胞分化[21,22]。因此，隨年齡增長，血清中這些因子水平的改變都可能干擾創傷修復進程。

還有文獻支持，某些年齡相關性改變是由于缺氧誘導因子(HIF)-1α信號減弱和基質來源的因子-1表達降低使機體對缺氧敏感性下降引起[23]。由于血管破損，早期創面環境是缺氧的。在年輕人群中，暫時缺氧可以促進細胞因子和生長因子的釋放以促進細胞增殖、遷移和血管再生化來促進創傷修復。而在老年人群中，這種對缺氧的應激性反應是減弱的。在缺氧條件下，衰老的角化細胞和成纖維細胞遷移能力顯著減弱。再加上血管再生能力的下降，更加重了缺氧的狀態。

2.4組織重建階段 大約8天左右，創傷修復進入組織重建階段，ECM開始改建，創面進一步收縮。在組織重建過程中，ECM中的成分不斷被降解，再重新合成，目的是盡可能建立起正常的組織結構，促使肉芽組織演變為瘢痕組織。而隨年齡增長，膠原蛋白的沉積與重組速度呈下降趨勢。膠原蛋白沉積更為疏松和無序，導致組織抗力性降低。

有研究表明，在衰老皮膚中金屬蛋白酶(MMP)趨向于過多表達，同時MMP抑制因子表達減少。MMP的主要作用是通過降解ECM來促進細胞增殖及血管再生[24]。而過多的降解ECM會影響基質沉積，影響組織重建。

超氧化物岐化酶(SOD)是活性氧的主要清除劑，可降解超氧化物。在老年鼠體內，SOD1表達減少，導致超氧化物沉積，成纖維細胞長期處于氧化應激狀態，導致對活性氧敏感性下降，成纖維細胞向成肌纖維細胞分化能力下降[25]。因此，在衰老皮膚中SOD1表達減少，成纖維細胞向成肌纖維細胞的分化受影響，α平滑肌蛋白表達降低，可能會影響組織重建進程，進而延長創傷修復時間。關于衰老對組織重建階段的影響近十年來并無過多文獻報道，仍需進行深入研究。

3.影響衰老皮膚創傷修復的其他外部因素

影響創傷修復的因素有很多，在衰老皮膚創傷修復過程中，年齡并不能作為一個獨立因素[5]。

3.1老年人口頜系統改變 隨年齡增長，因老年人群口腔內的退行性變，如牙周病、殘根殘冠、義齒等的存在，很容易造成食物殘渣堆積?？谇画h境不佳影響皮膚創口愈合，如口頜面部貫通傷；或通過唾液腺導管逆行性感染，造成頜面部術后創口感染，長期不愈。

3.2老年人營養攝入不足 老年人因牙齒及胃腸道的改變常常會導致對營養的攝入不足或不均衡，可能會影響創口的營養供給。研究表明，老年人若氮攝入量不足會阻礙創傷修復進程，富含必須氨基酸(EAAs)的膳食可以幫助創口修復，其機制主要是通過調節創面組織炎癥及膠原蛋白合成來促進創口愈合[26]。

3.3合并癥及藥物應用 在老年人群中，創口長期不愈通常與糖尿病，外周血管疾病以及長期靜脈供血不足有關。而老年合并癥常常涉及到激素類及化療類藥物的應用。用局部小劑量激素類藥物治療慢性創傷是有效的，但全身應用糖皮質激素會抑制創口修復[27]。化療藥物的使用也可以通過多種路徑干預創傷修復。此外，它們還能削弱免疫系統并增加感染的發生率。

4.研究與未來展望

皮膚創口愈合是一個復雜的過程，而口腔頜面部皮膚因為位置結構的特點，其愈合過程更為復雜，干擾的因素更多。目前，影響衰老皮膚創口愈合的具體因素尚不明確?？赡苁且驗樵趯嶒炘O計及實驗對象選擇上存在困難，衰老對象常伴有合并癥不能符合納入標準；研究對象常常為動物；隨社會發展，對衰老的定義也不斷變化等。

對影響衰老皮膚愈合的因素進行深入研究，并提出相應療法來提高老年人群的生活質量，這在口腔頜面部創傷修復領域甚至醫學其他專業領域都是十分必要的。目前，已提出許多關于促進老年人創傷修復的療法，例如：應用植物體內成分如橄欖多酚，胡椒科類植物PPF提取物進行實驗研究、利用光生物調節、研究抗衰老藥物以促進創傷修復[28-31]。利用高壓氧治療促進頜面部皮膚創口愈合[32]。此外，隨著年齡的增加，不僅僅是皮膚，其它組織和器官如牙齦粘膜、唾液腺、骨質、心肺等在受到創傷后，修復能力也逐漸下降，嚴重影響老年人的生活質量[33-35]。因此，對于衰老與機體創傷修復還需更加深入研究。