打開神秘的中藥“黑箱”——中藥現代化之路

馬麗娜+李剛

專家簡介：

朱彥，天津中醫藥大學教授，天津“千人計劃”專家，省部共建國家重點實驗室培育基地——天津市現代中藥重點實驗室主任。1981年， 南開大學微生物學專業本科畢業，同年考取中國科學院微生物所碩士研究生；1982年，考取吳瑞教授發起的中美生化及分子生物學CUSBEA赴美研究生；1988年，獲哈佛大學微生物和分子遺傳學博士學位；1990年，哈佛大學醫學院細胞和生理學系博士后；1992年，哈佛大學伯明翰和婦女醫院及VA醫學中心博士后。2011年，全職回國。

長期從事心血管分子生理學、藥理學及遺傳學研究，現主要方向為復方中藥作用機理解析和系統藥理學技術在創新中藥研發中的應用。對心血管疾病尤其是高血壓的致病機理做出過原創性貢獻。回國以來主持和完成科技部“973”計劃前期研究專項、國家自然科學基金等科研項目8項。發表學術文章150余篇，其中SCI論文近百篇。現任Drug Design、Development and Therapy副主編、《天津中醫藥大學學報》副主編、《中國天然藥物》編委。

2015年，中國女藥學家屠呦呦獲得了諾貝爾生理學或醫學獎，也是中國醫藥獲得的最高殊榮。在發表獲獎感言時，她這樣說道：“青蒿素是傳統中醫藥送給世界人民的禮物……青蒿素的發現是集體發掘中藥的成功范例，由此獲獎是中國科學事業、中醫中藥走向世界的一個榮譽。”

這一消息一時間激起了中國眾多中醫藥學者的熱情。屠呦呦用科學方法促進中醫藥傳承創新并走向世界，她獲獎不僅表明了國際醫學界對中國醫學研究的深切關注，更表明了中醫藥對維護人類健康的深刻意義。同時，也給中醫藥發展打開了新的認識窗口。

而屠呦呦成功研制青蒿素治療瘧疾的靈感正出自東晉葛洪《肘后備急方》中的經典名方：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”。她說，中國醫藥學是一個偉大的寶庫，應當努力發掘。

受此啟發，更多人開始思考：如何進一步挖掘中醫藥這座偉大寶庫？中醫藥又該如何走向現代化？而朱彥也在認真思考這個問題。于是，2011年，他決定放棄在美國近30年的生活，辭掉所有職務，受天津中醫藥大學校長、中國中醫科學院院長張伯禮院士的邀請全職回國，在挖掘中藥寶庫和推進中藥現代化的道路上夜以繼日并取得了可喜成果，他說：“回國就是想回報祖國，打開神秘的中藥‘黑箱，為中藥傳承和創新做些事情。”

中藥為什么要現代化？

中醫中藥是中華民族燦爛文化的重要組成部分，中藥以其特有療效與作用，為人類的健康與發展作出了積極的貢獻，在防病治病、康復保健方面顯示出的獨特優勢和魅力。同時，中藥也是一門科學，從《內經》到《本草經》，再到《雜病論》等，都體現了中藥的科學發展進程。但中藥要在世界上被廣泛接受和應用，還有相當長一段路要走。

過去，我國中醫藥的科學內涵尚未被國際社會廣泛認可和接受。“中藥要被歐美等西方國家認可，其關鍵則是要用國際標準和世界語言來闡釋中藥作用機理，這就要需要中藥現代化。”朱彥表示。

何為中藥的現代化？朱彥解釋道，中藥現代化就是在繼承和發揚中醫藥優勢和特色的基礎上，充分利用現代科學技術的理論、方法和手段，借鑒國際通行的醫藥標準和規范，對中藥進行研究、開發、生產和管理提高中藥的國際競爭力，適應當代社會發展需求。

據朱彥介紹，現代中藥主要以有效成分或有效部位入藥，藥效物質基礎基本明確。傳統中藥，包括中藥材、草藥、飲片和一些古方經典制劑等。這些制劑主要以生藥粉入藥，如藥膏、丹、丸、散等。而現代中藥則是依據傳統中藥的經驗和特點，嚴格按照GAP、GCP、GMP等各種規范所產生的優質、高效、安全、穩定、質量可靠、服用方便的新一代中藥。

如何正確理解中藥現代化，社會上似乎還存在一些誤解。中藥現代化并不是中藥西制。中西藥的區別不在于制作方法，而在于其理論依據是什么。換言之，中藥是在傳統中醫理論指導下研制和使用的，并非把膏、丹、丸、散改成片劑、膠囊就是中藥現代化。片劑、膠囊只是制藥技術和劑型發展的一種形式，與中藥或西藥的內涵無關。

張伯禮院士曾表示，中醫藥原創思維與現代科技相結合，能產生原創成果。中醫藥學從來不是封閉的，而是與時俱進、不斷發展的，吸收不同時代的新認識和新技術方法為我所用。當代，科學技術突飛猛進，中醫藥發展也需要與現代技術相結合，不斷豐富中醫藥的科學內涵和時代特色。他還認為，中醫藥是我國具有自主知識產權的主要領域，中醫藥獨特的理論體系和原創思維是科技創新的不盡源泉，蘊含著巨大的創新潛力。提倡中醫藥現代化，并不是說傳統不重要，探索中醫科技創新的路徑和方法，既要善于從古代經典醫籍中尋找創新靈感，也要善于學習借鑒先進科學技術。

中藥是人類共同的財富，應該由全人類共享。要想融入當今社會，中藥現代化則是必由之路。中藥必須走出國門，跨過西方門檻，走國際化之路。而在中藥現代化之路上，朱彥和其團隊正在時刻努力著。

海外歸來——只為中藥傳承

朱彥也是“77”級的一員，從小更喜愛文學，中學期間就在國內少兒刊物上發表過多篇科普作品和詩作，而在那個年代選擇了微生物專業，則是受到留美歸國的當代細菌學家高士其先生因研究腦炎病毒不幸感染癱瘓，轉而成為著名科普作家事跡的影響。1981年， 朱彥從南開大學微生物學專業本科畢業，同年又考取了中國科學院微生物所碩士研究生；緊接著，1982年，又考取了吳瑞教授（改革開放以來我國生命科學領域最早的公費留學項目奠基人）發起的中美生化及分子生物學CUSBEA赴美研究生；1988年，朱彥又獲得了哈佛大學微生物和分子遺傳學博士學位；1990？ 1992年，在完成了哈佛大學醫學院和哈佛大學伯明翰和婦女醫院的博士后工作后，朱彥受聘任職塔芙茨大學醫學院助理教授，作為創始成員之一參與了塔芙茨醫學中心分子心臟研究所的創建并先后擔任研究員和科研運作主任、圣伊麗莎白醫學中心分子生理學實驗室主任。endprint

這一份常人望塵莫及的光鮮履歷，注定了朱彥是不平凡的，他的選擇也注定是一條不平凡的路。

朱彥的科研生涯起步于讀博時的細菌代謝基因調控和分子進化，他的哈佛大學博士論文和在微生物學頂尖刊物上發表的系列文章首次定義了大腸桿菌巖藻糖分解代謝調控系統。博士后和獨立成立實驗室后轉入心血管疾病的致病機制和內源性血管保護物質研究，并在此領域深耕細作，取得了多項原創性成果。一氧化氮（NO）、雌激素及高密度脂蛋白（HDL）均為人體內源性物質，它們在心血管疾病如高血壓、動脈粥樣硬化和血栓形成中的作用重大，但調節機制仍不完全清楚。如高血壓致病長期以來一直被認為主要起源于腎臟，但朱彥團隊通過數個血管舒張關鍵因子基因敲除小鼠模型揭示了高血壓的血管起源機制，尤其是首次發現雌激素受體beta對血管舒張功能和血壓的調節作用，文章先后發表于Science、Nature Medicine、PNAS和Circulation等國際著名期刊上，累積他引3000余次。

在哈佛大學攻讀研究生和博士后工作期間，導師在科研上對朱彥的影響不得不提。朱彥不僅深諳“科學在于創新”“科學在于共享”，更深知“科學家的社會責任”；同時，他還深知“團隊協作的重要性”，有時也要“敢于做標新立異的事”，因為“另辟蹊徑的本質是創新”“創新和轉化相輔相成”。

盡管朱彥在美國的事業和生活進行的順風順水，但他始終積極關注祖國科技發展，90年代初期就與波士頓地區高校的華人教授徐希平、肖智雄、袁均英等組建了中美生物醫學專家協會，在中美兩地組織了多次學術交流并作為南開大學和中國醫學科學院特聘客座教授積極為衛生部和國內科研院所提供咨詢和項目指導。2011年，朱彥作為天津市“千人計劃”引進人才全職回國工作，任天津市現代中藥國家重點實驗室培育基地常務副主任，天津市國際生物醫藥聯合研究院中藥新藥研發中心主任。

為什么會做出這樣的選擇？朱彥的回答很明確，首先是興趣，因為復方藥物的未知性，讓朱彥“打開神秘的中藥黑箱”的想法越來越強烈；其次，他想應用多年來積累的西藥研究的背景和經驗，解決西醫還原論不能解決的問題。

朱彥說：“中醫藥不僅是中華優秀文化的沉淀和瑰寶，也具有深刻的科學內涵。她的發展是一個非常長期的過程，有上千年的歷史，是一個開發不盡的寶藏。現代中藥就是要在中醫藥理論的指導下應用國際先進的技術方法把這些優秀的東西進行傳承和創新，使其造福于全人類。”

揭秘中藥“黑箱”——經典復方的現代開發

從青蒿中提取青蒿素，屠呦呦在中醫經典中找到了靈感。而對于經典的名優的研究和開發，也正是朱彥回國后的重要工作內容。當前，朱彥的研究主要聚焦為系統揭示復方中藥的物質基礎和作用機理， 包括針對心腦血管和代謝性疾病的名優、經典方劑的現代開發、作用機理解析、大品種培育和國際化推廣。朱彥介紹，中醫藥治病防病理念和實踐的精華在于復方用藥，但為什么配伍、如何配伍、不同配伍方劑對不同癥候的不同療效仍需要現代藥理學方法加以證明和深化。在此方面，朱彥也做出了自己的貢獻：多功能靶標評價平臺的建立、基于活性的反向藥理學篩選、網絡藥理學詮釋。

那何為復方呢？

復方是方劑學名詞，中醫指兩個以上湯頭配成的藥方；西醫指藥品中含有兩種以上藥物。復方用藥數量較多，藥效較強，多用來治療較復雜的病證。由于疾病的病程和性質復雜多變，只憑單味藥難以照顧全面，故須將多種藥物適當配合，利用其相互間的協同或拮抗作用，提高療效或減少不良反應，以適應復雜病情的治療。

從中藥的“整體觀”“辨證論治”出發，朱彥在回國的幾年中成功對經典方藥進行研究，并取得了突出成果：丹紅注射液（重大新藥創制項目），來源于丹參、紅花，其功能活血化瘀、通脈舒絡；穩心顆粒（科技部國際合作項目），來源于炙甘草湯，大鼠氣血兩虛型心律失常治療的物質基礎；芪參益氣滴丸，來源于黃芪、丹參、三七等（自然科學基金項目），其功能益氣通脈、活血止痛。對這一臨床療效確切的中藥復方，朱彥和其團隊經過多年研究攻克，明確了其現代藥理。2016年由萬方數據和中藥大品種聯盟發布的“中藥大品種科技競爭力”分析中，丹紅注射液以科技因子80分名列榜首，遠超其他品種，而在國際期刊發表的60余篇丹紅研究論文中，朱彥帶領的天津市現代中藥重點實驗室團隊研究占比近三分之一，藥理學基礎研究文章占比近半，作出了主要貢獻。而丹紅藥效物質基礎、作用機制、質量控制和產業化研究也于2015年榮獲中華中醫藥學會科學技術獎一等獎。

“君臣佐使”理論是方劑配伍研究的重要內容。盡管多年來已有大量研究闡明方劑中不同藥物配伍的協同效應，但“使藥”作用的科學內涵始終缺乏直接證明。組分中藥是以中醫藥理論為指導，遵循方劑配伍理論與原則，吸收現代藥物研制方法和技術，由有效組分配伍而成的現代中藥，是創新中藥研究的一種途徑。為深入研究組分配伍的科學內涵，朱彥教授團隊以芪參益氣復方為研究對象，整合了化學成分分析、離體與在體模型，腸吸收檢測等多項實驗方法，以闡釋“使藥”作用的價值。研究發現，有無使藥--降香油的芪參益氣在主要化學成分的指紋圖譜上相同，而在H2O2誘導的心肌細胞損傷模型中，也并未對心肌細胞保護作用產生差異。然而，在離體心臟缺血再灌注損傷和體內小鼠心肌損傷模型中，含有降香油的芪參益氣復方則表現出更強的心臟保護作用，而該作用主要通過抑制CK-MB和LDH釋放以及細胞凋亡實現。腸外翻模型顯示，降香油對芪參益氣方中9種主要活性單體在十二指腸、空腸和回腸段分別具有選擇性促吸收作用。綜上，研究團隊分別從細胞、離體組織器官以及整體動物水平揭示了芪參益氣復方中的“使藥”降香油在體內通過協助活性成分吸收入血從而增強其保護心肌的作用，有助于對組分中藥中“使藥”的進一步認識理解，為中醫藥“君臣佐使”配伍理論提供了實驗依據。endprint

穩心顆粒是一種由黨參、黃精、三七、琥珀、甘松組成的中藥復方制劑。由于中藥具有多成分、多靶點、多通路的復雜特性，當今對穩心顆粒發揮療效的具體機制仍缺乏科學認知。朱彥教授團隊以質子核磁共振為技術手段，運用代謝組學方法，比較研究了穩心顆粒和維拉帕米在大鼠心肌缺血再灌注（I/R）損傷模型中的代謝調控作用。研究結果表明，兩種藥物參與不同的代謝途徑調節I/R損傷造成能量代謝紊亂。該研究不但揭示了中藥穩心顆粒發揮心肌保護作用與其參與調節葡萄糖、支鏈氨基酸、牛磺酸和酮體的能量代謝過程相關，同時也提示代謝組學為闡明中藥復方制劑整體藥效作用提供了重要技術支撐。

朱彥多次表示：“中藥新藥的研究只有要按照國際標準，用現代的科學方法加以闡述，才能被國際認可，走上世界舞臺。”

打造平臺——現代中藥重點實驗室

作為天津市現代中藥國家重點實驗室培育基地常務副主任和天津國際生物醫藥聯合研究院中藥新藥研發中心主任，朱彥有著自己的管理理念和原則，全心致力于科研平臺的打造和發展。

朱彥表示，要放眼長期目標，落實短程計劃，立足中藥基礎，吸收前沿技術；要規范管理制度，量化考查指標，營造民主氛圍，公開決策信息；要細化整體任務，避免事必躬親，獎勵特殊貢獻，提升團隊效率。

“工欲善其事，必先利其器”。針對復方中藥成分復雜，效果多樣的特點，朱彥為中藥藥理學研究平臺制定了影像（Imaging）、整合（Integration）和信息（Informatics）的3個“I”建設規劃，與國際儀器品牌公司聯合組建了分子影像、病理學等綜合實驗室，行業內率先啟動了高通量全自動離子通道篩選和基于細胞表型的高內涵篩選系統，并創造了數項這些先進技術的應用方法。依托平臺優勢，朱彥和其團隊立足天津、輻射全國，利用建立的名優中成藥臨床優勢再評價方法、提取工藝規范化方法、處方配伍優化方法、藥效物質及作用靶點、作用模式發現、中藥制劑新技術等二次開發關鍵技術和組分中藥研究開發關鍵技術，為天津中新藥業集團公司、紅日藥業股份有限公司、天士力制藥集團股份有限公司、達仁堂京萬紅藥業、山東菏澤步長制藥、河北以嶺藥業和神威藥業集團有限公司、陜西步長制藥有限公司等多家企業提供技術服務，為中藥企業和行業解決生產中的實際問題。

實驗室面向國家的重大需求，結合中藥行業存在的問題和難點，利用自身優勢，開展項目攻關，獲批國家級、省部級項目多項。據介紹，2016年度，實驗室新增國家級、省部級科研項目40項，其中國家科技重大專項1項，國家自然基金13項。橫向課題46項，結題完成項目69項。發表了一大批高水平高質量的科技論文，SCI收錄論文139篇。獲得教育部科技進步獎二等獎1項，天津市科技進步獎三等獎2項，中華中醫藥學會科學技術獎二等獎1項。申報專利28項，授權專利27項，專利轉讓4項。

開放與合作交流，是朱彥非常看重的。實驗室每年主辦/承辦大型學術交流多次，積極參加國際國內學術會議和學習訪問，除了與國際著名高校如哈佛大學、牛津大學，西北大學、塔夫茨大學等開展了長期穩定的雙邊合作外，還與韓國、加納等多所亞非高校和研究機構建立了草藥和天然產物的合作和資源共享機制，提高了實驗室在國內外的學術地位，為促進中醫藥國內外交流做出了貢獻。

人才培養——播種與收獲

“學校猶水也，師生猶魚也，其行動猶游泳也，大魚前導，小魚尾隨，是從游也。”我國著名教育家梅貽琦先生說。

“大學是一個由學者與學生組成的、致力于尋求真理之事業的共同體。”德國哲學家卡爾·雅斯貝爾斯說。

位于天津濱海新區的中藥新藥研發中心由一只朝氣蓬勃的青年教師團隊組成。朱彥為這只年輕隊伍的成長付出了大量心血，想盡辦法為他們提供國際化視野、爭取科研資源，搭建平臺。現在大部分青年教師都獲得了國家自然科學青年基金，同時也以各自的專長協作參加了多項國家和省部級課題，數名青年骨干還獲得天津市青年拔尖人才、“131”創新型人才等稱號。中藥新藥研發中心也于2014年被評選為天津市教育系統“教工先鋒號”先進集體。

對于師生關系，朱彥很是看重。他說，自己全職回國從事中藥現代化的重要感悟就是人才的培養，播種與收獲。曾經的母校，曾經的老師，讓朱彥一生獲益匪淺，他同時也希望把這些優良傳統和國際先進教育理念受益于自己的學生。

朱彥說，老師對學生的終極期待就是“合格的畢業生”。他對學生也有著明確的要求：做人，要誠實、正派、有強烈的個人責任感；科研，要真正喜歡和享受科研的樂趣，也經得起失敗的挫折；學習，要善于學習，善于獨立思考和推理，不要人云亦云。同時，要懂得尊重他人、謙誠，平等處人。“學習是創造的動力，也是終身的需要”這也是朱彥對自己的要求。

當前，產學研一體化是熱點。對于此，朱彥表示，“醫學、藥學研究的目的是治病救人，醫生能否用上最好的藥取決于企業能否生產出最好的藥，產學研一體化是關鍵。”

對于中藥國際化，走向世界舞臺，朱彥滿懷信心。同時，他認為這離不開國家戰略方針導向和政策支持，也離不開中醫藥業界人士長期不懈的努力，更離不開中醫藥研究水平的提升。對于中藥國際化和現代化，朱彥表示，應通過多種渠道，吸引不同研究背景的海內外優秀學者關注、參與、投身中藥研究；對本土青年人才委與重任，給予成長空間；對學生擴大國際化視野、追蹤重大前沿學科進展；平臺建設突出中藥學科特點，快速引進最新前沿技術，形成理念創新、方法獨特、高效整合的技術鏈。

朱彥的工作狀態總是緊張而有序，他喜歡與學生一起學習，嘗試新事情。他的業余愛好也很豐富，從運動到詩歌，他喜歡一切充滿陽光和正能量的東西。他說，還有10年時間繼續心腦血管中藥復方的研究。

當問及是否后悔這一路的選擇時，朱彥坦言，一開始確實比較難，從學生到團隊，基礎都還很薄弱，遇到的困難也難以想象。但如今，他卻笑說：“我感到非常幸運，有這樣的一個環境可以大展拳腳，有機會去做一些事情，真正回報祖國。”

每一個求學和工作階段都讓朱彥受益終身。他說，南開大學讓他懂得如何讀書——求知，勤奮；哈佛大學讓他懂得如何做研究——創新，嚴謹；塔夫茨大學讓他懂得如何領軍——機遇，團隊；而天津中醫藥大學讓他懂得如何育才——開放，包容。從“南開”到“哈佛”，從“塔夫茨”再到“天中大”，朱彥說，“人生可以是一條線，也可以是一個圈，但沒有絕對的老師，只有永遠的學生。”

吾生也有涯，而知也無涯。正是抱著這樣終生學習的態度，朱彥始終走在中醫藥現代化的“求學”之路上，繼續揭開神秘的中藥“黑箱”……endprint