中藥治療骨質疏松癥研究進展

孫亞奇， 卞艷芳， 周春娜， 馬樂韻， 王素嫻， 蔡 溱

海軍軍醫大學附屬長海醫院藥材科，上海 200433

骨質疏松(osteoporosis)又稱骨質疏松癥，是一種全身骨代謝障礙性疾病，以單位體積內骨量減少、骨組織結構退化、骨強度降低、骨小梁減少、骨脆性增加及易于骨折等為主要特征，尤其好發于老年人，主要表現為骨骼疼痛、身長縮短及易發骨折等[1-3]。該病近年來發病率不斷上升，嚴重影響患者生活質量，威脅人類健康，被公認為嚴重的社會公共健康問題，引起了臨床廣泛關注[4]。骨質疏松癥根據病因可分為原發性骨質疏松、繼發性骨質疏松、特發性骨質疏松3類，其中原發性骨質疏松包括婦女絕經后骨質疏松和老年性骨質疏松，繼發性骨質疏松與內分泌、遺傳、肝腎臟功能等有關[5]。

目前臨床針對骨質疏松缺乏特效的治療方法，常規治療方法主要包括藥物(激素、鈣劑、降鈣素、氟化物等)、運動、飲食調整等[6]，但激素等藥物治療雖能部分緩解癥狀，卻存在各種不良反應。傳統中醫藥治療骨相關疾病源遠流長，中醫骨傷科治療骨折效果顯著，得到廣泛認可[7-8]。呂君[9]研究結果發現，骨質疏松癥患者30例經中醫辯證論治臨床控制19例，明顯進步5例，進步稍弱3例，無效2例，有效率達93.33%，提示中藥對骨質疏松癥的治療有獨特優勢。近年來還有更多的研究[10-12]嘗試將傳統中藥應用于治療骨質疏松，也取得了較好的療效，并且無明顯不良反應，給廣大骨質疏松癥患者帶來福音。因此，本文就傳統中藥治療骨質疏松的最新研究進展作一綜述，為其臨床應用提供參考。

1 骨質疏松的病因及病機

目前一般認為骨質疏松發生的主要機制為骨吸收大于骨形成，成骨能力下降而破骨能力上升是骨質疏松發生的主要病理基礎[13-14]。提高機體成骨細胞能力對治療骨質疏松具有重要臨床意義[14]。成骨細胞分泌的堿性磷酸酶(ALP)參與骨礦化過程，可以從ALP活性來判斷成骨細胞活躍程度；破骨細胞是骨組織的主要功能細胞，能直接參與骨吸收[14-15]。骨重建過程的穩定是通過保證破骨細胞的破骨作用和成骨細胞的成骨作用相對平衡來實現的。平衡一旦被打破會導致骨量減少、骨密度下降，導致骨質疏松發生[14-16]。

傳統中醫并無“骨質疏松”的診斷，但其癥狀及病機與傳統中醫文獻中的“骨痹”、“骨痿”、“骨枯”、“虛勞”等病類似。因此，一般認為骨質疏松癥屬于中醫“骨痹、骨痿、骨枯”范疇[17]。中醫理論認為，腎為先天之本，脾為后天之本，兩者相互依存，相互影響。腎藏精生髓，骨賴髓以滋養，腎虛、脾虛，肝氣郁結可致百骸痿廢，即骨質疏松[17-19]。中藥蛇床子、骨碎補、淫羊藿、續斷、巴戟天、鹿茸主補腎達到了治療骨質疏松的目的。中藥黃芪主補氣達到治療骨質疏松的目的。中醫理論認為，血淤也是導致骨質疏松原因之一。血液運行不通，氣血受阻，可致血淤，從而使營養物質不能供養全身，骨骼營養也受到影響，致骨質疏松[19]。中藥丹參主活血化瘀可達到治療骨質疏松的目的。

2 單味中藥治療骨質疏松

研究[20-21]表明，許多中藥具有提高成骨細胞增殖及降低破骨細胞生成和對兩者雙向調節的作用，提示其可用于骨質疏松的治療。

2.1 蛇床子 蛇床子[Cnidiummonnier(L.)Cusson]，別名野胡蘿卜子，為傘形科植物蛇床的干燥成熟果實;功能為溫腎壯陽，燥濕，祛風，殺蟲，主治陽痿、寒濕帶下、濕痹腰痛等癥[22-23]。鮑君杰等[24]從蛇床子中提取的一種香豆素——蛇床子素(osthol)，用于治療去卵巢骨質疏松大鼠，結果發現：與假手術組相比，蛇床子素治療組去卵巢12周后大鼠血清Ca2+濃度和股骨近端干骺端骨密度均明顯降低(P<0.01)，經過給予一定劑量的蛇床子素，發現血清Ca2+濃度增加，出現股骨密度升高現象(P<0.01)，而給予蛇床子素20 mg·kg-1·d-1劑量組與陽性對照尼爾雌醇相比較，其作用是基本類似。實驗判斷蛇床子素有可能是一種雌激素受體調節劑[25]，可以提高血清中Ca2+濃度，明顯增加骨密度，有效改善骨顯微結構，從而降低了骨折發生率。明磊國等[26]通過取SD大鼠的顱骨的成骨細胞用1×10-5mol/L濃度的蛇床子素對其培養，發現1×10-5mol/L的蛇床子素能夠增強成骨細胞的Runx-2、bFGF、IGF-Ⅰ和Osterix(OSX)等成骨性因子的表達，并能促進鈣鹽沉積和骨鈣素分泌。結果表明蛇床子素抗骨質疏松的重要原因之一是其能促進成骨細胞的礦化成熟和提高細胞成骨性活動。

2.2 骨碎補 骨碎補是常用中藥，屬水龍骨科(polypodiaceae)的多年生蕨類植物槲蕨[Drynariafortune(kunze) J.Sm.]干燥根莖；功能表現為補腎強骨，續傷止痛；臨床主治腎虛腰痛、腎虛久瀉、筋骨折傷、耳鳴耳聾、跌撲閃挫等[27-28]。骨碎補提取物及其黃酮類化合物可通過提高機體內ALP活性，促進成骨細胞增殖，抑制破骨細胞對骨吸收，調節機體骨代謝[29]。宋淵等[30]提取乳鼠顱骨的成骨細胞并用骨碎補含藥血清對其進行干預，并測定其細胞增殖率、ALP活性、鈣鹽沉積量、骨鈣素分泌量等，并觀察骨碎補含藥血清對成骨細胞的增殖、成骨分化及其抗氧化性的影響；結果發現其增殖率、ALP活性、鈣鹽沉積量、骨鈣素分泌量、鈣化結節量均高于空白對照組。表明骨碎補含藥血清可以促進成骨細胞的增殖和成骨分化以及增強其抗氧化性。李念虎等[31]采用不同濃度柚皮苷(骨碎補提取物)處理大鼠骨髓基質細胞，結果表明柚皮苷能夠促進骨髓基質細胞增殖與分化，增加骨鈣素表達，有效逆轉卵巢切除大鼠骨質疏松過程，結果提示柚皮苷是潛在治療骨質疏松的藥物。

2.3 續 斷 續斷為川續斷科植物川續斷(DipsacusasperWall. ex Henry)的干燥根，主要功能為益肝補腎、續折傷、強筋骨、止崩漏等，主治腰膝酸軟、風濕痹痛、跌撲損傷等[32-33]。續斷能夠明顯抑制去卵巢大鼠血清堿性磷酸酶、骨鈣素的上升，提示其可以參與調節骨形成和骨吸收的平衡，利于成骨與破骨活動平衡的重新建立[34-35]。同時，續斷可增加大鼠骨密度，保護骨小梁微結構，提高骨強度，降低骨折風險[34-36]。鄭志永[37]通過取人髂骨松質骨并分離培養成骨細胞，傳代后用含續斷苷的培養液培養，測定成骨細胞的增殖，和ALP的活性。實驗發現濃度為1、10、100 μg/mL的續斷苷培養液能促進成骨細胞的增殖；濃度為10、100 μg/mL的續斷苷培養液能促進成骨細胞堿性磷酸酶分泌。結果顯示續斷苷在一定濃度范圍內促進人成骨細胞的分化與增殖。Niu等[38]研究發現續斷皂苷在機體內可促進BMP-2蛋白表達，升高其下游關鍵磷酸化蛋白SMAD1/5/8、p38及ERK1/2的表達量，提示續斷皂苷可促進成骨細胞分化和增殖，可用于臨床防治骨質疏松。但續斷皂苷口服直接經腸道吸收效果較差，值得進一步研究以提高生物利用度。

2.4 杜 仲 杜仲為杜仲科植物杜仲(EucommiaUlmoidesOliver)的干燥樹皮，其主要功用為補肝腎、安胎、強筋骨；主治腰脊酸疼、足膝痿弱、小便余瀝、陰下濕癢、胎漏欲墮等。王大為等[39]研究杜仲對成骨樣細胞增殖作用，采用其水提液和水提液的不同萃取物與UMR106成骨樣細胞體外共同培養，結果在0.4 mg/mL的培養基中48 h，發現其水提液中細胞增殖最強，其次是乙酸乙酯和正丁醇萃取物，這兩者無明顯差異，乙酸乙酯和正丁醇萃取后水層也有一定的增殖作用。結果表明杜仲能增強成骨細胞的增殖并且促進其增殖的主要是杜仲的極性部分。陳立強等[40]研究觀察杜仲葉醇提物對去卵巢大鼠股骨質量、脛骨抗彎力、ALP的影響，結果表明杜仲葉醇提取物可通過提高血清ALP含量，增加股骨質量，提高脛骨抗彎力進而改善骨的質量等因素防治骨質疏松。童妍等[41]在研究中藥杜仲對去勢大鼠實驗中發現，中藥杜仲組與雌激素組在骨密度影響上無明顯差別，實驗中機體內雌二醇的濃度組與雌激素組結果也無明顯差異。張賢等[42]也證實了中藥杜仲對骨密度的增加和雌激素無明顯差別，可以發現α-骨化醇組與杜仲組機體內雌二醇水平顯著上升，中藥杜仲有類雌激素作用。結果提示：與模型組相比，雌二醇濃度顯著上升，機體內骨鈣素(BGP)和尿羥脯氨酸(HOP)含量卻減少；而BGP在骨轉換骨形成中間是特異性指標，當機體內骨轉換率增加時，血BGP含量隨之增加，尿HOP表現為骨轉換率增高時其含量也增加。

2.5 淫羊藿 淫羊藿又稱仙靈脾，為小蘗科多年生草本植物淫羊藿或箭葉淫羊藿的全草，其主要成分為黃酮類化合物，此外還含有多糖類化合物、生物堿、木脂素、揮發油、亞麻酸、維生素E等。Nuttall等[43]研究發現淫羊藿可通過抑制骨髓間充質干細胞(MSCs)向成脂方向分化，達到防治骨質疏松癥的效果。賈曉斌等[44]研究表明淫羊藿苷(ICA)可促進成骨細胞生長，促使MSCs向成骨細胞分化，其作用強于其他淫羊藿成分。錢衛慶等[45]給予不同濃度ICA影響成骨細胞生長，發現10 ng/mL ICA不但可促進成骨細胞增殖，還可提高礦化結節形成數量(P<0.05)，結果提示淫羊藿苷不僅能促進成骨細胞生成，還可增強成骨細胞存活率。楊乾栩等[46]研究發現淫羊藿可通過黃酮類化合物有效抑制前體破骨細胞增殖，抑制前體破骨細胞分化形成破骨細胞，發揮抗骨質疏松作用。

2.6 黃 芪 黃芪為豆科植物蒙古黃芪[AstragalusMembranaceus(Fisch.)Bge.var.Mongholicus(Bge.) Hsiao]或膜莢黃芪[A.Membranaceus(Fisch.) Bge.]的干燥根，為“補藥之長”，味甘、性溫，有補氣升陽、同表止汗、助氣壯筋骨、利水消腫和生肌等功效。徐忠明等[47]以黃芪為組方治療絕經后婦女骨質疏松，患者的腎陽虛癥狀得到了明顯改善，結果提示該組方具有增強骨吸收的作用，作用機制可能與其提高機體性激素水平有關。鄒麗宜等[48]研究發現黃芪利于提高機體性激素水平，增強胃腸吸收功能，顯著提高骨密度。祝曉玲等[49]研究發現中藥黃芪注射液對于貧血小鼠骨髓基質細胞條件培養液中的骨細胞因子(SCF)有很大的提高作用。Ⅰ型膠原是體外培養的成骨細胞分泌的特異性膠原蛋白，其形成的網狀結構也是成骨細胞實現礦化功能前提，是反映成骨細胞骨形成能力的重要指標之一。郭海玲等[50]通過體外分離培養大鼠成骨細胞。用含小牛血清的MEM培養液培養的對照組，分別加入相應體積分數黃芪注射液培養的黃芪組，于培養1、3、5、7、9 d觀察成骨細胞增殖的影響；并于6 h后用不同的方法檢測黃芪注射液干預成骨細胞Ⅰ型膠原蛋白α1 mRNA的表達情況，和測定6 d后成骨細胞Ⅰ型膠原蛋白的分泌情況。結果表明從培養的第3天開始至培養的第9天，各體積分數的黃芪注射液均能促進成骨細胞增殖(P<0.05)。

2.7 丹 參 丹參為唇形科植物丹參(SalviamiltiorrhizaBge.)的干燥根及根莖，具有活血祛瘀、通經止痛、清心除煩、涼血消癰之功效，主治胸痹心痛、脘腹脅痛、熱痹疼痛、心煩不眠、月經不調、瘡瘍腫痛。林民貴等[51]通過提取丹參酚酸，觀察其抗類風濕性關節炎致骨質疏松的作用，結果表明丹參酚酸可有效改善風濕性關節炎并骨質疏松的各項因子陽性率和因子水平。張曉等[52]用不同濃度的丹參注射液對人成骨細胞進行培養并與空白實驗組對照，結果發現加入不同濃度丹參注射液后的人成骨細胞中鈣離子濃度明顯高于對照組(P<0.01)。結果證明丹參能促進人成骨細胞骨鈣素生成，并能升高細胞內鈣離子濃度，證實丹參能促進人成骨細胞成熟并增強其活性，有促進骨形成的能力。

2.8 巴戟天 巴戟天為茜草科植物巴戟天(MorindaofficinalisHow.)的干燥根，味甘、辛，微溫，歸腎、肝經。其功能為補腎助陽、強壯筋骨，祛風濕。臨床上主要用于宮冷不孕，月經不調，少腹冷痛，風濕痹痛。李楠等[53]取24 h內新生SD大鼠頭蓋骨成骨細胞，用不同劑量的巴戟天多糖及巴戟天水提物藥物血清進行體外培養，72 h后檢測發現相同劑量的巴戟天水提物組和巴戟天多糖組光密度值大于對照組(P<0.01)。結果發現巴戟天水提物與巴戟天多糖都能顯著促進體外培養成骨細胞增殖、促進成骨細胞分泌堿性磷酸酶與骨鈣素、促進成骨細胞轉化生長因子β1 mRNA的表達。朱孟勇等[54]研究發現巴戟天多糖干預組股骨骨密度高于模型組(P<0.01)，高劑量組優于低劑量組，同時微量元素水平也明顯增高(P<0.05)；巴戟天多糖干預組血清IL-6、TNF-α水平低于模型組(P<0.01)。

2.9 鹿 茸 鹿茸為鹿科動物梅花鹿(CervusnipponTemminck)或馬鹿(CervuselaphusLinnaeus)的雄鹿未骨化、密生茸毛的幼角。性甘、咸溫，歸腎、肝經。功能主要包括壯腎陽、益精血、強筋骨、調沖任、托瘡毒等；臨床主治腎陽不足、畏寒、神疲、耳鳴、耳聾、精血虧虛、腰肌冷痛、崩漏帶下等。趙長偉等[55]研究發現，100 μg/mL鹿茸多肽每次10 mL，1次/d，連續60 d肌內注射，效果優于骨肽注射液組。采用鹿茸多肽治療維A酸誘導的大鼠骨質疏松30 d，結果發現鹿茸多肽可糾正維A酸所致骨重建的負平衡狀態，使大鼠體內骨量增加，改善大鼠骨組織顯微結構，有助于防治大鼠骨質疏松[56]。孫奇等[57]探討了鹿茸提取物對糖皮質激素性骨質疏松癥大鼠脂類代謝的影響及機制，結果表明：與對照組比較，模型組大鼠骨密度、HDL-C(高密度脂蛋白膽固醇)含量降低(P<0.01)；與模型組比較，鹿茸組大鼠骨密度、HDL-C含量增加(P<0.01)。此外，與對照組比較，模型組大鼠股骨脂肪酸結合蛋白(A-FABP)mRNA和蛋白表達明顯升高(P<0.01)；與模型組比較，鹿茸組和骨疏康組大鼠股骨A-FABP mRNA和蛋白表達水平降低(P<0.01)。鹿茸提取物對糖皮質激素大鼠具有一定干預作用，其機制可能與降低大鼠血清HDL-C含量、升高骨組織A-FABP表達有關。王艷雙等[58]研究發現梅花鹿茸Ι型膠原蛋白對破骨細胞的生成及分化具有抑制作用，且是通過RANKL/OPG信號轉導途徑調控TRAP基因、RANK基因的表達實現的。

3 中藥方劑治療骨質疏松

3.1 仙靈骨葆膠囊 仙靈骨葆膠囊是我國第一個通過國際通行藥品驗證標準和美國FDA標準的治療骨質疏松癥的傳統中藥，其治療骨質疏松癥的效果得到臨床廣泛認可[59-61]。宋彥茹等[62]采用仙靈骨葆膠囊治療圍絕經期骨質疏松癥患者并觀察其臨床療效，結果發現治療總有效率達91.7%，治療后左前臂尺骨鷹嘴至莖突間距遠端1/3處骨密度值明顯高于治療前(P<0.05)。治療結果證實仙靈骨葆膠囊對于治療圍絕經期骨質疏松效果明確。近年來，Wang等[63]采用色譜分析法測定仙靈骨葆膠囊抗骨質疏松的有效成分，發現XLGB-B是該中成藥抗骨質疏松癥的主要有效成分，其能夠有效促進成骨細胞增殖，促進小鼠骨折愈合。

3.2 健脾補腎中藥復方 健脾補腎中藥復方能夠有效減輕放射性骨髓損傷，促進股骨頭壞死愈合，引起臨床重視[64-65]。羅娟等[66]采用補腎健脾中藥治療骨質疏松癥，結果發現20例患骨痛癥狀患者9例骨痛消失或明顯減輕，5例骨痛得到改善，補腎健脾中藥對骨痛癥狀的總有效率達70%，對腓腸肌痙攣癥狀的總有效率達86.6%。結果說明補腎健脾中藥對骨質疏松癥的主要癥狀有明顯改善。

3.3 衛骨膠囊 衛骨膠囊是純中藥制劑。蔣淑媛等[67]對衛骨膠囊治療骨質疏松癥進行臨床觀察，以維生素D 1 000 IU+鈣片1 g為對照組，結果發現：衛骨膠囊治療骨質疏松癥總有效率96%，其中顯效率88%，而對照組總有效率10%，兩組差異有統計學意義(P<0.01)；同時發現服用衛骨膠囊前后，骨密度值上升變化差異也有統計學意義(P<0.01)。結果提示衛骨膠囊治療骨質疏松效果顯著。

4 中藥治療骨質疏松主要成分及機制

多種中藥單藥和復方制劑的抗骨質疏松癥作用是通過多種有效成分實現的。許多單味中藥中提取的黃酮成分具有抗骨質疏松癥作用。葉茂等[68]通過體外培養成骨細胞，采用不同劑量的丹參酮ⅡA與對照組做對比試驗。結果發現，不同劑量的丹參酮ⅡA組比對照組的吸光度值有明顯增加(P<0.05、P<0.01)，說明丹參酮ⅡA可提高成骨細胞的增殖活性同時也發現丹參酮ⅡA組中細胞內ALP活性明顯增強(P<0.05)，凋亡率則明顯下降(P<0.05)。結果證實丹參酮ⅡA能促進成骨細胞增殖，機制可能是通過抑制成骨細胞的凋亡。張秀珍等[69]研究發現，淫羊藿總黃酮膠囊防治骨質疏松作用的機制是通過增強骨組織中的核心結合因子α1(Cbfα1)的表達而誘導骨形成來實現的。肖靜等[70]研究發現，杜仲總黃酮膠囊是通過直接促進成骨細胞增殖防治骨質疏松作用。謝雁鳴等[71]研究發現，骨碎補總黃酮通過促進骨生成，增加骨痂厚度，提高骨折愈合率來防治骨質疏松。

除黃酮外還有許多其他有效成分也具有防治骨質疏松的療效。續斷壯骨膠囊主要有效成分為續斷總皂苷也具有很好的防治骨質疏松的作用，其機制是通過促進成骨細胞內Cbfα1、BMP-2及IGF mRNA的表達[72]。

綜上所述，很多中藥應用于治療骨質疏松具有顯著優勢，取得了初步療效，且無明顯不良反應。傳統中藥是祖國醫學的瑰寶，博大精深，臨床科研應吸取青蒿素發現的寶貴經驗，運用現代先進的藥理學方法研究中藥，篩選有助于治療骨質疏松癥的藥物，使廣大患者從中獲益。

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