帕金森病神經(jīng)精神癥狀及其相關(guān)非藥物療法應(yīng)用概況

張世正 陳新新 宋成城 林菲菲 黃建平

帕金森氏病（parkinson's disease，PD）是一種神經(jīng)變性疾病，70歲以上人群超過(guò)1%受PD的影響[1]。PD的神經(jīng)精神癥狀主要包括焦慮、抑郁、沖動(dòng)控制障礙和認(rèn)知功能障礙等。目前PD神經(jīng)精神癥狀的治療主要以藥物為主，而藥物的長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)引起神經(jīng)精神癥狀加重或新的癥狀出現(xiàn)[2]。本文就近年帕金森病神經(jīng)精神癥狀的非藥物療法綜述如下。

1 抑郁

抑郁是PD患者最常見(jiàn)的情感障礙，PD的患者中約30%～40%存在明顯的抑郁癥狀[3]。目前PD抑郁的發(fā)病機(jī)制尚不明確，有研究[4]發(fā)現(xiàn)灰質(zhì)皮層變薄、丘腦體積收縮時(shí)間延長(zhǎng)與抑郁發(fā)病存在相關(guān)。而短暫和持續(xù)性抑郁均可致額葉區(qū)域、扣帶皮層、杏仁核、小腦白質(zhì)體積減小和大腦皮層厚度變薄[5]，由此可見(jiàn)抑郁與大腦病理變化存在一種惡性循環(huán)的聯(lián)系。抑郁癥的治療方案目前臨床多采用多巴胺激動(dòng)劑配合5－羥色胺再攝取抑制劑類(lèi)、三環(huán)類(lèi)等藥物治療，長(zhǎng)期服用導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙、嚴(yán)重的心血管損害，而且在長(zhǎng)期服用藥物后停止使用藥物，會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的抑郁。而非藥物療法在PD抑郁治療上副作用小及無(wú)停止治療后的“反跳反應(yīng)”，更為人們所推崇。近年的多項(xiàng)研究報(bào)告中，接受深部腦刺激治療的患者，其抑郁癥狀均得到改善[6-7]。另一種研究較熱門(mén)的非藥物療法稱(chēng)為認(rèn)知行為療法（即通過(guò)認(rèn)知和行為技術(shù)來(lái)改變患者的不良認(rèn)知的一類(lèi)心理治療方法的總稱(chēng)），在臨床實(shí)驗(yàn)中治療者通過(guò)幫助PD抑郁患者識(shí)別負(fù)面的想法并及時(shí)矯正，提供工具來(lái)幫助他們完成治療目標(biāo)（如機(jī)器人帶動(dòng)鍛煉，通過(guò)電話進(jìn)行社交等）作為治療手段，從而改善患者的抑郁癥狀，Dobkin等[8]人基于上述方法內(nèi)容進(jìn)行臨床研究，證實(shí)了認(rèn)知療法在改善PD患者的抑郁癥狀的可行性。

2 認(rèn)知功能障礙

2.1 輕度認(rèn)知功能障礙 PD患者多數(shù)表現(xiàn)出某種程度的認(rèn)知功能障礙，根據(jù)大型隊(duì)列研究及相關(guān)報(bào)告，僅輕度認(rèn)知功能障礙發(fā)生率高達(dá)20%～70%[9]。在發(fā)生認(rèn)知功能障礙的發(fā)展過(guò)程中，海馬、丘腦、尾狀核和伏隔核中具有記憶和執(zhí)行領(lǐng)域功能的區(qū)域進(jìn)行性萎縮[10]，而深部腦刺激技術(shù)可通過(guò)相關(guān)途徑延緩認(rèn)知障礙的進(jìn)展[11]。Manenti等[12]以直流電刺激大腦背外側(cè)前額葉皮層的方法治療輕度認(rèn)知功能障礙的PD患者，經(jīng)過(guò)3個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)接受治療的患者認(rèn)知評(píng)定量表評(píng)分趨向穩(wěn)定；Biundo等[13]以刺激大腦左背外側(cè)前額皮質(zhì)結(jié)合認(rèn)知功能訓(xùn)練方法治療輕度認(rèn)知功能損傷的PD患者，發(fā)現(xiàn)患者的瞬時(shí)及延時(shí)記憶力較假手術(shù)組明顯提高，在注意力及執(zhí)行力方面也得到明顯提高。在前額葉皮層的重復(fù)高頻磁刺激研究中，同樣發(fā)現(xiàn)接受治療患者解決問(wèn)題的時(shí)間明顯縮短，解決問(wèn)題的綜合能力明顯提高[14]。綜上可見(jiàn)，深部腦刺激技術(shù)是延緩輕度認(rèn)知功能障礙進(jìn)展的一項(xiàng)新穎且安全可行的治療手段。

2.2 癡 呆 PD相關(guān)性癡呆的總體發(fā)病率約為25%～30%[15]。目前臨床上多采用抗膽堿能藥物延緩癡呆的進(jìn)展，而抗膽堿能藥物的長(zhǎng)期使用可增加患精神病的風(fēng)險(xiǎn)，且年齡≥70歲患者的患病風(fēng)險(xiǎn)更高[16]。所以目前神經(jīng)學(xué)領(lǐng)域更在尋求安全有效的非藥物療法，深部腦刺激技術(shù)已在PD治療中廣泛開(kāi)展。雖然深部腦刺激技術(shù)不能逆轉(zhuǎn)PD癡呆，但有研究指出深腦部電刺激穩(wěn)定晚期PD癡呆患者的認(rèn)知功能的存在可行性[17]。目前深部腦刺激技術(shù)對(duì)于PD癡呆的影響尚存在很大爭(zhēng)議，有人擔(dān)心深腦部電刺激可能會(huì)導(dǎo)致PD癡呆的惡化，而相關(guān)臨床研究表明了該技術(shù)不會(huì)引起PD癡呆惡化，PD癡呆惡化是繼發(fā)于PD的自然發(fā)展，而不是深腦部電刺激的直接作用。Kim等[18]通過(guò)深腦部電刺激術(shù)前與術(shù)后的數(shù)據(jù)對(duì)比，指出深腦部電刺激不是PD癡呆進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，可見(jiàn)深部腦刺激技術(shù)在穩(wěn)定PD癡呆患者認(rèn)知水平具有很大的可開(kāi)發(fā)性。

3 焦慮

根據(jù)最近的系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)焦慮癥的平均患病率為PD的31%[19]。焦慮的發(fā)病機(jī)制尚未明確，可知的是焦慮癥狀嚴(yán)重程度與大腦雙側(cè)楔前葉和扣帶回皮質(zhì)中灰質(zhì)體積減少存在相關(guān)[20]。焦慮和抑郁在PD中通常同時(shí)出現(xiàn)，以往的研究主要集中在抑郁癥，很少知道其實(shí)焦慮癥對(duì)PD患者生活質(zhì)量的影響更大。焦慮癥是認(rèn)知功能障礙的一種危險(xiǎn)因素，有焦慮癥的PD患者在語(yǔ)言、視覺(jué)學(xué)習(xí)、注意力等認(rèn)知功能方面下降幅度較沒(méi)有焦慮癥的患者更加顯著[21]；焦慮不僅與認(rèn)知功能下降相關(guān)，且與PD的運(yùn)動(dòng)癥狀也存在密切關(guān)系，有研究發(fā)現(xiàn)存在失衡障礙和步態(tài)紊亂的患者具有更嚴(yán)重程度的焦慮癥狀[22]。由此可見(jiàn)，在PD早期，焦慮的評(píng)估及治療對(duì)于PD患者來(lái)說(shuō)至關(guān)重要。雖然藥物治療PD焦慮療效值得肯定，但僅靠藥物療法尚未能滿足患者的理想治療預(yù)期，所以近年來(lái)非藥物療法不斷發(fā)展。其中認(rèn)知行為療法是目前研究較熱門(mén)的療法之一，在多項(xiàng)認(rèn)知療法治療PD焦慮患者的臨床試驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)者為PD焦慮患者進(jìn)行認(rèn)知行為治療，內(nèi)容強(qiáng)調(diào)放松、行為激活、個(gè)性護(hù)理和心理教育等模塊，發(fā)現(xiàn)受試者焦慮癥狀均有不程度的下降[23-24]。深部腦磁刺激作為新的手術(shù)療法，其作用機(jī)制尚不明確，但現(xiàn)普遍認(rèn)為深部腦刺激可誘導(dǎo)神經(jīng)沖動(dòng)的發(fā)生，神經(jīng)元恢復(fù)活力和神經(jīng)保護(hù)分子的分泌，從而起到改善PD焦慮癥狀[25]。現(xiàn)該技術(shù)主要通過(guò)對(duì)丘腦底核或蒼白球內(nèi)膜的雙側(cè)刺激，通過(guò)對(duì)腦部的刺激，焦慮癥狀得到明顯改善，尤其以短期焦慮癥狀改善尤為突出，且在對(duì)比兩個(gè)部位刺激的治療結(jié)果來(lái)看丘腦底核刺激引起的副作用更小[26]。

4 沖動(dòng)控制障礙

長(zhǎng)期使用多巴胺能藥物替代療法，以及PD的進(jìn)展，可導(dǎo)致沖動(dòng)控制障礙，目前該癥狀發(fā)病率為8.1～13.7%[27]，常表現(xiàn)為抵制不住誘惑的賭博，購(gòu)買(mǎi)商品，暴飲暴食等。通過(guò)大樣本數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)存在認(rèn)知障礙的PD患者在服用抗帕金森藥物時(shí)更易發(fā)展為沖動(dòng)控制障礙[28]，所以在盡量減少藥物使用的基礎(chǔ)上使用非藥物替代療法在臨床上更為國(guó)內(nèi)外醫(yī)師所推崇。近年研究發(fā)現(xiàn)很多PD患者在深部腦刺激術(shù)后沖動(dòng)障礙控制力較前明顯改善，且PD晚期的患者在術(shù)后也見(jiàn)獲益[29]。可見(jiàn)，深腦部刺激可作為治療沖動(dòng)控制障礙的一種可選擇且可行的手段。另一種公認(rèn)有效的心理治療手段為行為認(rèn)知療法，Okai等[23]進(jìn)行了認(rèn)知行為療法聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療護(hù)理對(duì)比單純護(hù)理的臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療更加有效的降低了沖動(dòng)控制障礙的嚴(yán)重程度，44%的患者接受治療數(shù)月后不再符合沖動(dòng)控制障礙的標(biāo)準(zhǔn)。后續(xù)通過(guò)大面積統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，低劑量的左旋多巴配合認(rèn)知療法，患者的各項(xiàng)社會(huì)功能評(píng)分更高，且患者的沖動(dòng)控制障礙量表評(píng)分低于世界神經(jīng)精神科庫(kù)存平均水平[30]。

5 小結(jié)

PD患者表現(xiàn)出不同程度的神經(jīng)精神癥狀，包括抑郁癥，焦慮，認(rèn)知障礙，沖動(dòng)控制障礙等。目前PD藥物治療的主要方法在于更換不斷變更藥物種類(lèi)。雖然該方法對(duì)于PD運(yùn)動(dòng)癥狀通常是有效的，而對(duì)于神經(jīng)精神癥狀，長(zhǎng)期服藥可能無(wú)法達(dá)到治療的效果，甚至使其惡化。目前國(guó)外在神經(jīng)精神癥狀的治法上常采用低劑量藥物配合非藥物替代療法來(lái)改善病情，且得到較好的療效。目前臨床上常采取的非藥物療法包括深部腦刺激、認(rèn)知療法、基因療法、細(xì)胞替代療法等，所有這些新的非藥物療法已證實(shí)能夠改善患者的神經(jīng)精神癥狀，且能減輕藥物療法所引起的副作用。

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