選擇性孕酮受體調節劑在子宮肌瘤治療中的應用研究進展

胡曉麗 盛波 朱雪瓊

子宮肌瘤是女性生殖系統最常見的良性腫瘤，多見于育齡婦女，由于部分患者無自覺癥狀，其絕對發病率很難確定，子宮肌瘤在生育年齡婦女中的發病率為20%～40%，在50歲的女性中發病率高達70%[1]。藥物治療是治療有癥狀但無手術指征子宮肌瘤的主要手段。隨著二胎政策的開放，年輕的子宮肌瘤患者對非手術治療的需求不斷增加，尤其是藥物治療。

1 孕激素受體在子宮肌瘤中的表達和作用

子宮肌瘤是雌、孕激素依賴性腫瘤。研究發現，子宮肌瘤組織中的雌激素受體（estrogen receptor，ER）和孕激素受體（progesterone receptor，PR）的表達明顯高于正常子宮肌層，雌、孕激素共同促進子宮平滑肌細胞增殖和生長[2-3]。其中，孕激素促進肌瘤生長的機制主要包括兩方面：一方面上調表皮生長因子和Bcl-2基因表達，另一方面下調TNF的基因表達[4-5]。孕激素受體屬于類固醇受體超家族的一員，人體存在兩種孕激素受體亞型：PR-A和PR-B。所以，各種抗雌、孕激素的藥物可用于治療子宮肌瘤。

2 選擇性孕酮受體調節劑

選擇性孕酮受體調節劑（selective progesterone receptor modulators，SPRMs）是20世紀90年代初出現的一類合成性孕激素受體配體，具有孕酮受體激動或拮抗的雙重活性，即孕酮受體調節作用[6]。SPRMs具有高度的組織及受體的選擇活性，其與孕酮受體的親和力較高，而與糖皮質激素受體的親和力較低，即相對于米非司酮而言，能較好地分化抗孕酮和抗糖皮質激素的作用，在臨床上具有廣泛應用，如緊急避孕，抗早孕，治療子宮肌瘤、子宮內膜異位癥，以及絕經后激素替代治療等。而米非司酮具有較強的抗孕酮和抗糖皮質激素活性和長期使用所致的“雌激素樣作用”，進而引起一系列副不良反應，如潮熱和暫時性肝臟轉氨酶升高，從而限制了其臨床應用[7]。

目前發現，因為化學結構的不同而存在數以百計的選擇性孕酮受體調節劑，如醋酸烏利司他（ulipristal acetate，UPA）、Asoprisnil、Telapristone、Vilaprisan、Org31710及CP-8947等。而目前，在子宮肌瘤方面的研究相對較多、具有代表性的SPRMs藥物主要包括 UPA、Asoprisnil、Telapristone,Vilaprisan，本文就這4種選擇性孕酮受體調節劑在子宮肌瘤藥物治療方面的進展進行綜述。

2.1 UPA UPA是一種口服有效的選擇性孕酮受體調節劑，對PR-A和PR-B具有高度親和力，能在靶組織（包括垂體、子宮肌瘤、子宮內膜）中選擇性地抑制孕激素的作用，并且其抗糖皮質激素的作用明顯低于米非司酮[8]。UPA治療子宮肌瘤的機制目前尚未明確，目前基礎研究提示可能有以下兩點：UPA下調血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及胰島素樣生長因子（insulin-growth factor 1，IGF-1）的表達從而抑制肌瘤細胞的增殖，增加caspase-3的表達及抑制Bcl-2表達從而促進肌瘤細胞的凋亡[9]。2012年，歐盟委員會批準匈牙利Gedeon Richter公司開發的UPA-Esmya，5mg/d，連續最長服用3個月，用于治療術前有中度至重度臨床癥狀的處于生育年齡的子宮肌瘤患者[5]。該藥同時被美國食品藥品管理局（FDA）批準作為一種緊急口服避孕藥-Ella[10]。

目前關于UPA的臨床研究大多處于Ⅲ期臨床試驗階段，其中較有代表性的是Jacques Donnez等對UPA短期及長期治療子宮肌瘤的有效性及安全性等一系列問題的研究。Donnez等[11]將242例嚴重月經過多及重度貧血的絕經前子宮肌瘤患者隨機分為3組，A組采用5mg/d UPA（96例），B組采用 10mg/d UPA（98例），C組采用安慰劑作為對照（48例），連續口服治療13周后發現3組的月經過多控制率分別為91%、92%、19%（P＜0.01）。同時，絕大多數的患者在藥物治療后的10d內出現停經，其停經指藥物治療后出現的超過35d及以上無子宮出血的情況，允許35d內有1d出現陰道點滴出血，以此指標來評估UPA控制子宮肌瘤導致的異常子宮出血的效果。UPA 5mg/d組和UPA 10mg/d組子宮肌瘤體積分別縮小21%和12%，顯著優于安慰劑組，UPA組疼痛減輕的患者比例也明顯高于安慰劑組。該研究提示，UPA短期治療子宮肌瘤時，在控制子宮出血、減小肌瘤體積、改善疼痛方面明顯優于安慰劑。Donnez等[12]又進一步比較UPA（5mg/d、10mg/d）與醋酸亮丙瑞林在治療子宮肌瘤3個月后的療效，研究發現UPA組患者在用藥5~7d后出現停經，而亮丙瑞林組需要21d，提示UPA在控制異常子宮出血上起效更快，而5mg/d及10mg/d的UPA的子宮出血控制率為90%和98%，亮丙瑞林組是89%；減小子宮體積比例分別為20%、22%、47%，該研究發現5mg/d及10mg/d的UPA治療子宮肌瘤療效與亮丙瑞林相當。在明確UPA對子宮肌瘤的短期（3個月）療效后，該研究團隊通過納入209例子宮肌瘤患者，進行4個周期（3個月/周期），每個周期間歇2個月，共18個月的UPA（10mg/d）間斷重復治療，研究發現4個周期結束后患者發生停經的比例分別為79%（165/209）、89%（116/131）、88%（105/119）、90%（96/107），并且肌瘤的體積隨著治療周期的增加而逐漸縮小[13]。該研究提示隨著UPA療程的增加，控制子宮出血和縮小肌瘤體積的功效增加。該團隊為了驗證UPA長期治療子宮肌瘤的有效性和安全性，使用UPA 5mg/d及10mg/d連續3個月，并重復2個及4個療程治療子宮肌瘤，發現UPA在控制子宮出血、減小肌瘤體積、改善疼痛的療效與之前的研究相符，并且5mg/d與10mg/d UPA在療效上并無明顯差異，提示UPA 5mg/d已可以達到臨床目的[14-15]。Ferrero等[16]通過比較患有巨大多發子宮肌瘤患者（最大肌瘤直徑≥10cm）行腹腔鏡子宮肌瘤剝除術術前使用UPA口服5mg/d，共3個月（34例）及未處理組（43例），發現UPA組的術中失血量[（507.1±214.9）ml]明顯少于未處理組[（684.2±316.8）ml]，UPA組的平均手術時間[（137.6±26.8）min]顯著低于未處理組[（159.7±316.8）min]；UPA組的Hb指數[（11.9±1.6）g/dl]明顯高于基線水平[（9.1±1.1）g/dl]；術中UPA組均未進行輸血治療，而未處理組有6例患者進行輸血治療；兩組的術后并發癥無統計學差異。該研究提示巨大子宮肌瘤患者腹腔鏡術前予3個月的UPA藥物治療可以明顯減少術中失血、Hb指數下降、術后輸血概率及手術時間。Levens等[17]將22例絕經前患有癥狀性子宮肌瘤的婦女隨機分為3組，分別接受10mg/d UPA、20mg/d UPA、安慰劑口服3個月經周期或90~102d，其中有18例完成試驗。結果發現UPA與安慰劑相比，可明顯減小肌瘤的體積（3組的肌瘤體積變化分別是-36%、-21%及+6%），減少經期出血，提高了患者的生活質量。

Luyckx等[18]首次報道了使用UPA治療子宮肌瘤后患者成功妊娠情況，在52例參與UPA治療引起癥狀的子宮肌瘤的藥物有效性評估的Ⅱ和Ⅲ期臨床試驗的患者中，有21例希望妊娠，其中15例（71%）在停藥后成功懷孕，共18次妊娠。其中，有12次妊娠成功分娩13例存活的胎兒，6次以早期流產告終，在懷孕過程中肌瘤并無增大，未發現明顯的胎兒畸形。Murad[19]報道了1例35歲具有復發性流產史的患有黏膜下子宮肌瘤患者，在連續3個月口服5mg/d UPA后肌瘤從102.4cm3縮小至72.1cm3，停藥2個月后妊娠并足月經陰道分娩。

Donnez等[11]比較UPA與安慰劑的療效發現，不良事件發生率無顯著的組間差異，最常見的不良反應是頭痛及乳房脹痛，UPA組的頭痛和乳房脹痛發生率與安慰組相比并無明顯增加，5mg/d和10mg/d的UPA治療組分別有62%和57%的患者子宮內膜活檢呈非生理性改變，而安慰劑組僅為6%，但上述改變在停藥后6個月隨訪期間消失。這種在長期使用選擇性孕酮受體調節劑后出現的患者子宮內膜良性的、非生理性的、非增生性的組織學特異性改變，稱為孕酮受體調節劑相關性的子宮內膜改變（progesterone receptor modulator associated endometrial changes，PAEC）。Donnez等[12]進一步比較5mg/d和10mg/d的UPA與醋酸亮丙瑞林的療效發現，3組出現中重度潮熱的患者比例分別為11%、10%、40%，提示UPA在引起潮熱等不良反應方面小于醋酸亮丙瑞林。前兩組的子宮內膜厚度相當于亮丙瑞林組的2倍（分別是9.4和10.7mm），其中接受5mg/d的UPA的患者中有1例出現子宮內膜簡單型增生，并在藥物治療結束6個月后各組間的子宮內膜厚度無明顯差異，提示UPA的安全性良好。另外，在UPA治療停止后，月經會在停藥后4~5周內恢復，但是子宮肌瘤體積的縮小可以維持到停藥6個月后，而亮丙瑞林組的肌瘤會在停藥后6個月即恢復至治療前大小。Donnez等[13-15]發現UPA療程和藥物劑量的增加并不會顯著影響生理性內膜改變的發生率，也未增加其他不良反應的發生率。Levens等[17]發現其中1例使用UPA的患者出現沒有異型存在的子宮內膜囊性增生，并未發生其他嚴重不良反應及抗糖皮質激素作用。

綜上所述，UPA在控制子宮肌瘤出血、減小肌瘤體積等方面的療效優于安慰劑，并與亮丙瑞林相當，與亮丙瑞林相比不良反應較少，是術前治療癥狀性子宮肌瘤的理想選擇。目前歐洲及加拿大推薦術前使用UPA治療子宮肌瘤的劑量為5mg/d，連續服用3個月。

2.2 阿索立尼（Asoprisnil） Asoprisnil是第1種在治療子宮肌瘤及子宮內膜異位癥方面達到較高臨床發展階段的選擇性孕酮受體調節劑[20]，對孕激素受體高度親和、對糖皮質激素受體中度親和、對雄激素受體輕度親和并且不結合雌激素和鹽皮質激素受體[3]。有學者發現[21]，Asoprisnil可以通過激活線粒體、TNF相關的凋亡誘導配體（TNF related apoptosis inducing ligand，TRAIL）以及內質網應激而促進細胞凋亡，并且通過抑制生長因子、血管生成因子及相關受體的表達，抑制細胞增殖能力，從而抑制肌瘤細胞的生長。Xu等[22]在體外培養的肌瘤細胞中發現Asoprisnil激活了未折疊蛋白應答信號通路，并且進一步促進雌激素受體應激導致的肌瘤細胞凋亡。Morikawa等[23]通過Western blot技術比較體外培養的肌瘤細胞及正常子宮肌層細胞內的細胞外基質金屬蛋白酶誘導劑（extracellular matrix metalloproteinase inducer，EMMPRIN）、基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）、MMP 的組織抑制劑（tissue inhibitors of MMP，TIMPs）以及膠原蛋白水平，發現未予藥物治療的肌瘤細胞中的EMMPRIN、MMP-1蛋白水平偏低，TIMP-1、TIMP-2、膠原蛋白類型Ⅰ和Ⅲ蛋白水平較子宮肌層細胞高；進一步予≥10-7M濃度的Asoprisnil處理肌瘤細胞48h后發現，EMMPRIN、MMP-1蛋白水平明顯增加，TIMP-1、TIMP-2、膠原蛋白類型Ⅰ和Ⅲ蛋白水平明顯減少，該研究提示Asoprisnil可能通過減少肌瘤細胞外基質中膠原合成及加強EMMPRIN和MMPs的表達從而減少膠原沉積，但對正常肌層細胞沒有該作用。

Chwalisz等[24]通過多中心、前瞻性、隨機雙盲的Ⅱ期臨床試驗，對129例子宮肌瘤患者分別予Asoprisnil（5、10、25mg/d）或者安慰劑口服，連續12周，結果發現3種不同劑量的Asoprisnil均可明顯減小肌瘤體積，減輕盆腔壓迫癥狀，減少月經出血（減少出血量分別達28%、64%、83%），增加Hb水平（3組Hb指數分別增加0.79g/dl，0.58g/dl，0.43g/dl；安慰劑組下降（0.34g/dl）及超過 80%的婦女實現閉經，以上各個癥狀的改善情況均有明顯的劑量依賴性。該研究提示Asoprisnil治療子宮肌瘤具有一定療效和安全性，但是該藥對患者的骨密度、生育能力的影響及肌瘤復發情況有待進一步研究。Wilkens等[25]在4個試驗中心選擇33例因肌瘤導致嚴重癥狀準備行子宮切除術的絕經前婦女作為研究對象，術前分別予10mg/d或25mg/d的Asoprisnil或者安慰劑口服治療12周后，經B超發現兩藥物處理組的搏動指數增加及25mg組的阻力指數明顯增加，提示Asoprisnil可在一定程度上減少子宮肌瘤患者的子宮動脈血流速度，其中25mg/d組中91%的患者出現停經。該研究提示Asoprisnil 10mg/d或者25mg/d，持續12周治療肌瘤導致的經期出血增多的效果較好。

Chwalisz等[24]的研究發現在予不同劑量的Asoprisnil治療子宮肌瘤的12周內，最常見的不良反應是頭痛和腹痛，但治療組與安慰組相比無明顯差異，并且，Asoprisnil對卵巢雌激素的分泌無明顯影響。Wilkens等[25]予Asoprisnil 10mg或者25mg 1次/d，持續12周治療肌瘤時，并未發現嚴重不良反應。

綜上所述，Asoprisnil（5、10、25mg/d，連續治療 12周）可以明顯縮小肌瘤體積，減少子宮出血，減輕盆腔壓迫癥狀，并且無明顯不良反應，目前正在進行該藥治療子宮肌瘤的Ⅲ期臨床試驗，關于不良反應的總結有待進一步的試驗結果。

2.3 Telapristone acetate（TPA） TPA是一類對孕激素受體高度親和、對糖皮質激素受體輕度親和的選擇性孕酮受體調節劑[26]，已用于乳腺癌、子宮肌瘤和子宮內膜異位癥預防及治療的前期臨床研究[27]。Luo等[28]選取12例因子宮肌瘤相關癥狀行子宮切除術的絕經前婦女，將術后標本組織進行子宮肌瘤和肌層平滑肌細胞的體外培養，然后予TPA（10-8-10-6M）和空白組分別作用24、48和72h，用MTT實驗發現TPA明顯減少子宮肌瘤平滑肌細胞數，而正常肌層細胞的增殖及凋亡指標并無明顯變化。用Western blot和PCR方法比較增殖相關的PCNA表達及抗凋亡的Bcl-2蛋白等的表達水平，發現TPA明顯減少PNCA的蛋白及mRNA水平，并且降低Bcl-2的蛋白水平，該研究提示TPA可以選擇性抑制肌瘤細胞的增殖并且促進其凋亡，而對正常肌層細胞無明顯影響。同樣地，Maruo等[29]研究發現TPA通過下調PCNA的表達來選擇性抑制肌瘤細胞的增殖，并且通過上調Caspase-3和RARP的表達和下調Bcl-2蛋白表達來誘導肌瘤細胞的凋亡，而對正常肌層細胞無這種作用。

在一項隨機雙盲試驗中，Whehle等[30]在30例有臨床癥狀的子宮肌瘤患者中，分別使用不同劑量的TPA（12.5、25、50mg）口服、亮丙瑞林（每月 3.75mg肌肉注射1次）或者安慰劑口服，持續3個月，結果提示各組減少肌瘤大小的程度分別是11%、33%、40%、33%以及10.6%，提示TPA可以明顯減小肌瘤的體積。

Loffe等[31]對31例因患子宮肌瘤接受TPA治療后（12.5mg、25mg、50mg/d，持續口服治療 77~175d）的絕經前婦女進行子宮內膜活檢，結果提示患者子宮內膜在組織學上不活躍或萎縮，增殖和分泌的次數減少，形成了囊狀擴張腺體，未發現患者在治療過程中出現子宮內膜增生或子宮內膜癌。

綜上所述，TPA可以在一定程度上縮小肌瘤體積，并且不會增加子宮內膜癌變的風險，但具體臨床療效及不良反應有待進一步的研究。

2.4 Valaprisan（VPR） VPR是一種新型的孕酮受體調節劑，對孕酮受體親和力較高，其抗孕酮效應是UPA的5倍，并且沒有明顯的抗糖皮質激素的作用[32]。

目前VPR在子宮肌瘤方面的相關研究較少，Wagenfeld等[32]通過異種移植的方法構建了小鼠子宮肌瘤的動物模型，并每天分別予0.3、1.0和3.0mg/kg VPR口服治療，共42d，發現VPR可以顯著縮小小鼠子宮肌瘤的體積，并且呈劑量依賴性。2017年，Seitz等在16個歐洲國家的約70個臨床中心開展一項隨機、多臂對照的Ⅱ期臨床試驗，比較了VPR（2mg/d，持續治療12周或24周，或治療12周后一個正常月經周期后再次治療12周）與UPA（5mg/d）、安慰劑組（使用安慰劑12周，然后用藥12周）對子宮肌瘤的療效及不良反應[33]，發現VPR能夠有效減少與子宮肌瘤相關的癥狀，特別是改善月經過多，提高患者健康相關的生活質量，減小子宮肌瘤大小，同時，安全性數據也顯示了有利的安全性特征且無安全性相關問題，認為VPR治療子宮肌瘤是安全和有效的。目前，本課題組參與的VPR的開放平行組隨機國際多中心的Ⅲ期臨床試驗正在進行中，總體納入1050例子宮肌瘤患者，中國擬研究140例，來評價VPR與標準治療相比在子宮肌瘤受試者中的安全性和有效性。

3 結語

選擇性孕酮受體調節劑，具有高度的孕酮受體結合力和選擇特異性，UPA已經被列入歐洲及加拿大子宮肌瘤藥物治療指南中，推薦術前使用治療子宮肌瘤。其他幾種選擇性孕酮受體調節劑還處于Ⅲ期臨床試驗，有望成為具有治療子宮肌瘤前景的藥物。