以靜脈血栓為主要表現的抗磷脂綜合征2例

陸姿贏　王曉棟　嚴金　倪孝龍　鄭紅珍

抗磷脂抗體綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）是以彌漫性動靜脈血栓形成、習慣性流產和持續性抗磷脂抗體陽性為特征的一組疾病，最新的診斷標準是存在1個特定的臨床表現和1個陽性的實驗室指標（抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物、抗β2糖蛋白Ⅰ抗體）。臨床表現主要為反復動靜脈血栓形成和流產，其他還包括血小板減少、溶血性貧血、網狀青斑、心瓣膜贅生物及舞蹈癥等，累及血管的表現中最常見的是下肢深靜脈血栓形成、肺栓塞和大腦局部缺血發作[1]。現筆者將臨床上遇到的2例以靜脈血栓為首要表現的APS報道如下。

例1男，58歲。因反復膚黃乏力7年余，再發伴呼吸困難1周于2017年6月12日收治入本院血液科。患者7年前曾診斷為自身免疫性溶血性貧血、特發性血小板減少癥，不規律服用強的松治療，期間也未復診。入院時患者生命體征平穩，左下肢重度水腫；輔助檢查血常規提示Hb 47g/L，PLT 58×109/L，凝血功能示PT 12.6s，D-二聚體16.60mg/L；左下肢靜脈B超檢查提示左髂外靜脈血栓形成。由于患者Hb、PLT偏低，有明確的抗凝治療禁忌證，為預防深靜脈血栓脫落導致致死性肺栓塞，轉入本院血管外科急診行可回收下腔靜脈濾器植入術；同時，患者深靜脈血栓形成，詢問可能誘因，訴入院前曾乘坐5h火車，再結合病史進行“易栓癥”篩查，檢查結果提示患者抗心磷脂抗體陽性，因此診斷為APS。遂予激素抑制溶血反應、抑制免疫反應，重組人粒細胞刺激因子針促進粒細胞增生等治療，在PLT及Hb上升至安全范圍后開始以低分子肝素規范化抗凝治療，同時為其進行左下肢深靜脈吸栓治療，最大程度保護患者深靜脈瓣膜功能，預防下肢深靜脈血栓形成后遺癥。出院時患者口服華法林持續抗凝治療，保持國際標準化比值（INR）在2.0～3.0，并在特定期限內為患者取出下腔靜脈濾器。

例2男，55歲。因右下肢腫痛半個月于2017年8月22日收治入本院血管外科。在外院行下肢靜脈超聲檢查提示右下肢深靜脈血栓形成。追問病史，患者訴2個月前因“顱內靜脈竇血栓形成”于外院以尿激酶、普通肝素行“經皮顱內靜脈竇血栓置管溶栓術”，術后使用華法林抗凝治療，然而在隨訪中發現INR維持在2.0以上時會發生廣泛皮膚黏膜出血，故自行調低華法林口服劑量；患者既往有免疫性血小板減少癥、血小板減少性紫癜病史7年，目前口服強的松1.25mg/d。入院時患者生命體征平穩，血常規提示PLT 107×109/L，凝血功能示INR 1.39，D-二聚體18.75mg/L。追問患者雙下肢深靜脈血栓形成可能誘因，如長期制動、外傷等，患者均予以否認，行篩查發現患者狼瘡抗凝物陽性，蛋白S、蛋白C顯著低于正常水平，故診斷為APS、蛋白S及蛋白C缺乏。考慮患者服用華法林后出血風險高，予停用華法林，改為口服利伐沙班片抗凝治療預防血栓復發，臨床隨訪。

討論APS根據病因可分為原發性APS（PAPS）和繼發性APS（SPAS）兩種類型。PAPS由于不存在如風濕系統疾病的臨床表現，較容易漏診和誤診，臨床上往往通過對動靜脈血栓患者進行篩查后才發現患有此病，本文報道的2例患者皆如此。由此可見，針對血栓患者進行發病原因的篩查很有必要，若患者在發生第1次血栓栓塞事件時沒有進行適當的篩查，可能會造成嚴重的后果。例1患者有長時間坐車的制動史，似乎可以解釋其下肢深靜脈血栓形成的誘因，但通過篩查發現其抗心磷脂抗體陽性，最終解釋了其血栓及血小板減少的原因，并根據疾病的發生原因制定了長期抗凝的治療計劃。例2患者既往有特發性血小板減少、溶血性貧血病史，其發生腦靜脈竇血栓后，盡管成功進行了溶栓治療，但當時忽略了對上述疾病的綜合思考，沒有進行APS篩查及接受規范化的抗血栓治療，加之患者蛋白S、蛋白C缺乏會增加罹患血栓的風險[2]，間接導致了后期下肢深靜脈血栓的形成。

APS患者再發血栓風險為每年4%～6%，未使用抗凝藥的患者復發風險更高[3]。所以一旦確診為APS合并血栓的患者，需要進行二級預防，即預防患者再次發生血栓[4]。針對靜脈血栓患者，其抗凝強度要求為標準強度（服用華法林需使INR達到2.0～3.0），多數患者需要長期抗凝治療[5]。例2患者發生腦靜脈竇血栓后服用華法林抗凝治療，但發現服用標準劑量華法林使INR達到2.0～3.0時會出現廣泛皮膚黏膜出血，便自行降低華法林用量，使INR無法達標，為后期發生下肢深靜脈血栓埋下了伏筆。

APS患者往往合并血小板減少，若發生血栓則可能會出現抗凝與出血之間的矛盾，此時需要根據患者自身情況進行個體化治療[6]。例1患者發生下肢深靜脈血栓后因早期血小板明顯降低，存在明確的抗凝治療禁忌證，為預防血栓蔓延、脫落導致致死性肺栓塞，筆者團隊為患者進行了可回收下腔靜脈濾器植入術，直到藥物治療血小板回升至安全范圍后才開始抗凝治療，并進行了下肢靜脈溶栓和吸栓手術減輕下肢血栓負荷，保護深靜脈瓣膜功能并預防下肢深靜脈血栓形成后遺癥。考慮患者終身高凝狀態，在保證患者華法林治療達標的前提下為其進行了下腔靜脈濾器取出術。

近年來，新型口服抗凝藥物（NOACs）也逐漸應用于對維生素K拮抗劑過敏(或不耐受)或抗凝控制不佳的APS患者的治療，如直接抑制Ⅹa因子藥物以及直接凝血酶抑制劑[7]。上述兩者不同于維生素K拮抗劑，不需要頻繁監測凝血功能以確保藥物劑量達到治療效果，且出血風險低于維生素K拮抗劑，可提高患者的治療依從性，改善患者的生活質量[8]。但是目前NOACs是否能有效預防APS患者發生血栓或血栓復發仍沒有明確的定論[9-12]。由此可見，維生素K拮抗劑仍是APS患者抗凝的主要口服用藥，若出現維生素K拮抗劑過敏（或不耐受）或抗凝控制不佳時，且無血栓復發最高風險（例如3陽性APS，即狼瘡抗凝物、抗心磷脂抗體、抗β2糖蛋白Ⅰ抗體3者均為陽性），可換用口服直接凝血酶抑制劑[13]。例2患者即表現為非最高風險APS合并維生素K拮抗劑抗凝控制不佳，改為NOACs類藥物利伐沙班抗凝治療，但療效仍需觀察。

綜上所述，臨床上發現無法明確誘因的靜脈血栓事件，尤其是無法解釋的反復血栓栓塞事件，應常規進行APS篩查。血栓合并APS患者應進行二級預防，并根據患者具體情況提供個體化治療。維生素K拮抗劑仍是APS患者預防血栓的首要推薦口服用藥；使用維生素K拮抗劑抗凝治療后INR波動大、控制不佳，且非“3陽性APS”患者，可嘗試應用NOACs進行抗凝治療，但仍需進行長期臨床觀察和隨訪。

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