關于維生素D與橋本甲狀腺炎的研究進展

王卓然，蘇鑫洪，賀曉生 (空軍軍醫大學:學員二大隊,西京醫院神經外科,陜西西安7003)

0 引言

維生素D是一種類固醇分子,主要產生于皮膚,調節人體大量基因的表達［1］。維生素D受體(Vitamin D receptor,VDR)存在于人體的大多數組織和細胞中。維生素D的主要作用是調節骨代謝和鈣磷平衡。有證據表明,維生素D在非骨骼系統活動中,例如自身免疫性疾病、癌癥、代謝綜合征、心血管疾病和感染以及全因死亡率中,也扮演著重要的角色［2－3］。低水平的維生素D可能與自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disease,AITD)有關,例如橋本甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis,HT)。AITD是由于自身免疫紊亂導致的疾病,通過細胞和抗體介導的免疫過程來破壞甲狀腺細胞,這是甲狀腺機能減退最常見的原因。HT是常見的AITD,該病的病理特征包括抗甲狀腺自身抗體的形成,并攻擊甲狀腺組織,引起進行性纖維化。AITD的女性患病率明顯高于男性,女性和男性的比例至少是10∶1。本綜述旨在總結近年來維生素D與橋本甲狀腺炎關系的新進展。

1 維生素D的來源、代謝和作用

維生素D有兩種形式:維生素D3(或膽鈣化醇)和維生素D2(或麥角鈣化醇)。前者主要是由皮膚中的7-脫氫膽固醇受紫外線B(Ultraviolet B,UVB)照射后合成,同時它也可以從一些飲食來源得到(魚肝油、野生鮭魚、沙丁魚和乳制品等),而后者是由植物和真菌產生［5－6］。這兩種形式的維生素D被運送到肝臟,通過25羥化酶(CYP27A1,CYP2R1)轉化為25羥基維生素D(25(OH)D或骨化二醇)。25(OH)D是維生素D主要的循環和存儲形式,它在血清中的水平是衡量整個個體維生素D狀況最好的標志［4－7］。 25(OH)D 的水平低于50 nmol/L通常被定義為維生素 D缺乏癥,而25(OH)D水平處于50～75 nmol/L［8］之間則被定義為維生素 D 不足,當然目前這是有爭議的。在生理濃度上,25(OH)D是沒有生物活性的,必須通過1α羥化酶(CYP27B1)在腎臟轉化為有生物活性的1,25二羥維生素D［1,25(OH)2D或骨化三醇］。而1α羥化酶的活性是由甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)嚴格控制的,并被高水平的1,25(OH)2D和成纖維細胞生長因子23(FGF23)抑制。此外,1,25(OH)2D又被24-羥化酶抑制(CYP24A1)［4－7］。 然而,其他類型的細胞,包括免疫細胞也表達1α羥化酶,而且能夠通過自分泌或旁分泌的方式將非活性狀態的25(OH)D轉化為有活性的1,25(OH)2D,并且沒有上述的反饋調節［6］。而血清中25(OH)D的水平是腎外1,25(OH)2D合成的主要決定因素這個觀點已經被提出。事實上,維生素D的水平狀態與骨骼外系統的許多聯系都已經被發現,然而維生素D與血清1,25(OH)2D濃度相關的結果卻很少被發現［4］。維生素D可以儲存在脂肪細胞中,并可以從中釋放出來,其與維生素D結合蛋白(Vitamin D binding protein,DBP)結合在一起。大約88%的25(OH)D和85%的1,25(OH)2D與DBP結合,而12%～15%的循環維生素D是與白蛋白結合。有活性的1,25(OH)2D結合到細胞核維生素D受體(Vitamin D receptor,VDR)上,并作用于維生素D反應元件(Vitamin D reaction element,VDRE) 靶 基 因發 揮 其作 用［4］。1,25(OH)2D直接或間接控制超過200個基因的表達,包括負責調節細胞增殖、分化、凋亡和血管生成的基因［2］。其中,腦、前列腺、乳腺、結腸組織以及免疫細胞都表達VDR,并受到1,25(OH)2D的作用影響。1,25(OH)2D還可以降低正常細胞和癌細胞的細胞增殖并誘導它們終末分化。除此之外,它還是有效的免疫調節劑［2］。而膜結合的VDR也可能存在,這將更直接迅速地調節與1,25(OH)2D相關的非基因活動［7］。

2 維生素D與橋本甲狀腺炎

2.1 機制自身免疫性甲狀腺疾病,例如HT,是最常見的器官特異性自身免疫性疾?。?0］。AITD是由遺傳傾向性的基因組合(甲狀腺特異基因和免疫調節基因)和環境因素(碘、硒、藥物、輻射、吸煙、感染、應激等)導致的多基因遺傳病,以甲狀腺淋巴細胞浸潤與甲狀腺特異性自身抗體的產生為特點的疾?。?0－11］。 慢性自身免疫性甲狀腺炎,或 HT,是典型的T細胞介導的自身免疫病,特征為彌漫性甲狀腺腫,在血清中可以發現有抗甲狀腺過氧化物酶(抗TPO)和/或抗甲狀腺球蛋白抗體(抗TG)存在,并且甲狀腺功能有不同程度的減退,B淋巴細胞與T淋巴細胞(以Th1亞型為優勢)會浸潤甲狀腺內部。總之,在遺傳易感個體中,由環境因素導致的這些內分泌免疫相互作用的破壞可以改變免疫反應中TH1與TH2之間的平衡,這一結果使得Th1細胞介導的自身免疫參與甲狀腺細胞破壞和甲狀腺功能減退,從而導致HT。

維生素D在免疫系統調節中起著重要的作用,它可以增強先天性免疫應答并抑制適應性免疫系統［9］。大多數的免疫細胞,包括T細胞、B細胞和抗原提呈細胞(antigen presenting cell,APC)例如樹突狀細胞(dendritic cell,DC)和巨噬細胞表達VDR和1α羥化酶［12］。在APC水平,1,25(OH)2D抑制細胞表面MHCⅡ類抗原和共刺激分子的表達,并防止DC的分化、成熟、活化和存活,從而減少抗原提呈和T細胞活化。此外,1,25(OH)2D能通過抑制白細胞介素-12(IL-12)和IL-23的產生和增強IL-10的釋放來調節DC衍生細胞因子表達。因此,1,25(OH)2D間接改變了T細胞的極化,使其從Th1和Th17表型轉向 Th2 表型［14－15］。 此外,1,25(OH)2D 還直接導致細胞從促炎癥狀態到更免疫耐受狀態的轉變,包括對T細胞亞型的不同影響。1,25(OH)2D不但可以抑制Th1細胞的增殖、分化,并抑制 IL-2、干擾素-γ以及Th17衍生物(IL-17和IL-21)等細胞因子的產生,還可以促進抗炎Th2型細胞因子(IL-4、IL-5、IL-3和IL-10)的產生,從而改變平衡,使Th2細胞表型占據優勢。1,25(OH)2D通過調節DCs甚至直接作用于T細胞來調節T細胞(Treg)的發育,從而阻斷Th1的發展。最后,1,25(OH)2D不但可以抑制B細胞增殖和分化為漿細胞,從而抑制免疫球蛋白(IgG和IgM)的分泌,還可以抑制記憶B細胞的生成,并誘導B 細胞凋亡［12－14］。 1,25(OH)2D 抑制適應性免疫系統的能力可以促進免疫耐受,并且有利于一些自身免疫性疾病［5－6］。

2.2 人類研究在過去的幾年中,一些研究已經調查了AITD患者中維生素D的循環水平。維生素D不足與AITD患者之間存在微弱的聯系這點在印度人群實驗中得到了鑒定［15］,而在泰國受試者的實驗中,維生素D與Ab-Tg抗體沒有相關性［16］。

通過實驗對照,Kivity等［17］發現維生素D缺乏癥患者中抗甲狀腺抗體更容易升高。然而,同一研究表明,在有AITD和無AITD的甲減患者中維生素D缺乏癥的患病率趨于相似(72%vs 52%,P＝0.08),當然不排除維生素D缺乏是由甲減引起的,而不是AITD發病機制中的原發現象。

Tamer等［18］通過年齡和性別相匹配的對照組進行對比實驗,發現HT患者的維生素D水平較低。此外,相對于健康人群,HT患者更容易患有維生素D不足(＜30 ng/mL)。然而,Tamer等并不能證明維生素D缺乏的嚴重程度在HT中甲狀腺功能減退者、甲狀腺功能正常者和甲狀腺功能亢進者之間存在顯著差異,這表明維生素D的水平高低與甲狀腺細胞損傷進程之間沒有聯系。相反,維生素D在HT的發展或進展中的潛在作用已由Bozkurt等［19］提出,實驗顯示維生素D缺乏的嚴重程度與HT的持續時間、抗體水平和甲狀腺體積之間存在相關性。

Choi等［20］在一項大型橫向研究中觀測了AITD和25(OH)D之間的關聯,該研究涉及大約6700名參與者。結果表明,患有AITD的婦女在絕經前血清中維生素D水平較絕經后明顯降低。

Shin等［21］在研究中發現,與正常人相比,抗甲狀腺抗體升高的患者血清中的25(OH)D3水平會顯著降低。此外,在調整年齡、性別和體重指數后,發現在AITD患者中25(OH)D3和TPOAb水平之間呈負相關(r＝－0.252,P＜0.001)。

Unal等［22］在研究中通過將新患AITD的患者與年齡相匹配的健康對照組比較,發現HT和GD患者的25(OH)D3循環較對照組偏低。

Camurdan等［23］研究了維生素D水平與兒童HT的關系。作者通過將新患HT的患者與年齡、性別相匹配的對照組比較,發現新患HT兒童的維生素D水平偏低,且患有維生素D缺乏癥的概率增高。而在最近進行的56名埃及兒童隊列研究［24］中,通過將56名健康兒童作為對照組,進一步研究了維生素D和AITD兒童的關系。這項研究表明,相比于健康對照組,AITD患者更容易發生維生素D的缺乏,除此之外還發現血清25(OH)D與年齡、病程、BMI、抗TPO、抗TG抗體、TSH呈顯著的負相關。在這些觀察的基礎上,作者認為維生素D的水平不是AITD進展為臨床甲狀腺功能減退的獨立風險因素［24］。 S?nmezg?z等［25］通過由136名土耳其兒童組成的實驗中證實了這些結果,HT患者維生素D缺乏的患病率(76%)高于對照組(35%),所有甲狀腺功能減退的HT患者也有維生素 D 缺乏癥。 Evliyaogˇlu等［26］也發現并報道了同樣的結果,他測量了169名受試者血清25(OH)D3的水平,并發現血清25(OH)D3的水平低于20 ng/mL與兒童、青少年HT密切相關。

總之,盡管研究維生素D與AITD關聯的論文數量不斷增加,但這些數據仍然不具有決定性。這些論文的實驗數據表明維生素D的缺乏可能是患AITD的一個高風險因素,但目前尚不清楚維生素D的缺乏是否在AITD的發病機制中扮演著特定的角色,還是說它只是由疾病所導致的一項異常結果。此外,補充維生素D是否可以有效調節AITD的進展或治療目前尚不明確。

2.3 維生素D在橋本甲狀腺炎治療中的進展美國內分泌學會指南指出,每日維生素D的攝入量需要達到1500～2000 iu來使25(OH)D在血中的濃度時常保持在30 ng/mL［27］,同時美國醫學研究所報告了可耐受的最高攝入量,通過考慮了長期使用后可能增加潛在的不良健康影響,定義了每日最大攝入量為每天4000 iu。25(OH)D的血中濃度水平在30～40 ng/mL是足夠避免代謝和自身免疫性疾病的［28］,而超過97%的人口,在不考慮過度暴露于紫外線B(UVB)照射［29］的情況下,可以通過約2000 iu維生素D的每日最佳攝入量達到這個水平。維生素D過度劑量的主要不良影響是高鈣血癥(血清鈣水平超過11 mg/dL)和腎結石。為了避免冠狀動脈鈣化［心血管疾病(CVD)的重要因素］,維生素D3可與維生素K2(甲基萘醌類)同時使用［30］。腎臟疾病患者不能將25(OH)D轉換為1,25(OH)D2,所以需要使用膽骨化醇而不是維生素 D3來治療。此外,我們還必須考慮某些藥物與維生素D補充劑的潛在相互作用［31－33］。 除了使用維生素 D3 或骨化三醇［1,25(OH)2D］來治療以外,經常暴露在陽光下可能有助于預防和管理HT患者的維生素D缺乏癥,但是由于皮膚癌(特別是黑色素瘤)的高風險因素,患者在補充維生素D的同時也應避免過度日曬甚至是曬傷［32］。

總之,所提出的數據表明,維生素D不足與HT的發病機制、甲狀腺功能低下和自身免疫性疾病息息相關?？紤]到低成本以及補充維生素D的最小不良影響,可以通過每月檢測鈣和25(OH)D的水平,篩選發現維生素D不足,并謹慎的補充維生素D,必要時,可推薦用于 HT 患者［33－34］。

3 結論與展望

維生素D的多效性作用已通過臨床前和觀察性研究證實,大多數的數據表明,維生素D不足或缺乏可能與甲狀腺自身免疫風險增加有關,但機制尚不完全清楚,且維生素D在甲狀腺疾病的治療中可能起到有益的作用。然而,必須指出的是,數據仍然沒有定論,許多論文呈現出矛盾的結果,迄今為止只有一個模糊的因果關系和很少的介入研究。在科學文獻中已經報道了幾個種族差異,可能表明維生素D代謝也與種族有差異,這至少可以部分解釋所觀察到的差異,因此維生素D及其類似物在甲狀腺疾病中的預防和治療潛力仍存在爭議。為了更好地了解維生素D在甲狀腺疾病中的作用,很有必要進行更廣泛的前瞻性研究。

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