視黃醇結合蛋白4與胰島素抵抗及相關疾病的研究進展

鄧瓊瓊 王敏哲（通訊作者）

（1新疆醫科大學 新疆 烏魯木齊 830000）

（2新疆醫科大學第五附屬醫院內分泌科 新疆 烏魯木齊 830000）

RBP4是體內負責結合并轉運維生素A視黃醇類活性代謝物的一類蛋白質。Yang等[1]與2005年通過基因芯片技術鑒定出一種新的細胞因子--RBP4,一種新的參與胰島素抵抗（IR）的脂肪細胞因子，在2型糖尿病（T2DM）及其并發癥、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等多種疾病的發病過程中具有重要的作用。本文對RBP4與IR及相關疾病的研究進展作一綜述。

1.RBP4概述

RBP4是視黃醇類結合蛋白家族中的一員，相對分子質量為21kD，基因由181個氨基酸組成。當RBP4釋放入血后，通過與視黃醇和甲狀腺激素轉運蛋白以1:1:1的比例相結合成三元復合物，最后通過腎臟排出體外。

2.RBP4與T2DM的相關性研究

2.1 RBP4與IR

Yang[1]等研究表明，IR小鼠血清 RBP4水平顯著升高，且IR越高，RBP4水平就越高。在一些人體試驗中也顯示：IR個體RBP4水平是增高的[2]。目前已有多項試驗在研究RBP4參與IR的機制，可能是RBP4通過直接誘導肝臟磷酸烯醇或丙酮酸激酶基因，使周圍組織對糖的攝取和利用減少，同時使肝糖輸出增加而促使IR的發生。

2.2 RBP4與糖脂代謝障礙

有研究顯示，處于炎癥狀態的脂肪細胞RBP4水平升高，并進一步干擾胰島素受體的信號傳導過程，導致外周組織對葡萄糖的利用下降，進而脂肪細胞釋放過多的TG，并引起糖、脂代謝的紊亂。Park等[3]研究了1406例T2DM患者，發現血清RBP4水平和多種糖類代謝指標密切相關。此外，Wang等[4]發現，T2DM患者血清RBP4水平的升高與TG和膽固醇（TC）呈正相關。Berry等[5]發現，RBP4濃度升高后，可通過Jak激酶信號轉導及轉錄激活因子(STAT)級聯反應影響糖脂代謝。

2.3 RBP4與T2DM大血管病變

2.3.1 腦梗死 有研究表明T2DM患者并發腦卒中的概率是單純腦卒中的4～8倍。還有學者將RBP4作為T2DM合并腦梗死的預測因子[6]。在T2DM合并急性腦梗死患者的治療研究中顯示：這就提示降低血清RBP4水平是改善IR或治療IR相關疾病的有效方法。

2.3.2 冠狀動脈粥樣硬化性心臟病 冠狀動脈粥樣硬化是T2DM主要的大血管病變之一。研究顯示，在T2DM患者中，RBP4水平與頸動脈內膜中層厚度具有正相關性，同時與亞臨床動脈粥樣硬化程度呈正相關，說明RBP4可能參與糖尿病血管并發癥的早期階段。

2.4 RBP4與T2DM微血管病變

2.4.1 糖尿病性腎病（Diabetic nephropathy, DN） DN是糖尿病最主要的微血管病變、是終末期腎功能衰竭的主要原因之一，Ziegelmeier等[7]報道顯示，在DN早期患者的血清RBP4水平即增加，而且在終末期腎病中，RBP4水平明顯增加。但也有不少學者研究顯示，血清RBP4濃度的變化是由于腎功能減退引起，而非T2DM特有的表現。Henze等[8]通過分析腎小球濾過率相近的T2DM患者與非T2DM患者的血清RBP4水平，證實T2DM患者的血清RBP4與糖尿病本身無顯著相關性，僅與腎功能相關。因此血清RBP4濃度能否作為DN的危險因素仍有待進一步研究。

2.4.2 糖尿病視網膜病變（Diabetic retinopathy, DR）DR是糖尿病最常見的微血管并發癥之一。慢性炎癥通過影響IR可加速DN的進展。Farjo等[9]研究發現RBP4是一種參與炎癥反應的因子，可增強促炎信號的細胞傳導，進而促進白細胞聚集，對視網膜微血管內皮細胞造成損傷，引起炎癥反應，并對修復功能造成破壞。但研究結果尚有爭議，還需要更多的研究來證明RBP4在DR中的作用。

3.RBP4與非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）

NAFLD的發生、發展與IR、肥胖、高脂血癥、糖尿病等有關。關于NAFLD的發病機制目前廣泛認同“二次打擊”的假說，而IR貫穿于“二次打擊”的始終[1]。RBP4是與IR密切相關的脂肪因子，許多學者發現，RBP4在 NAFLD 患者血清中呈現高水平[10]。但也有與之相反的結果[11]上述研究結果的差異可能與種族間的差異及基因變異有關，未知因素也可能混雜其中，還需繼續研究尋求原因以作出合理的解釋。

4.RBP4與多囊卵巢綜合癥(Polycystic ovary syndrome，PCOS)

PCOS是一種以女性生殖功能障礙和糖代謝異常異常并存的內分泌紊亂綜合征，常見表現為持續性無排卵、雄激素過多及IR。有研究[12]通過分析發現，PCOS患者的血清RBP4水平高于正常組；同時還發現，肥胖或超重的 PCOS患者，血清RBP4濃度高于體重正常的PCOS患者，由此認為，RBP4是聯系脂肪組織和PCOS患者IR的一個因子。

綜上所述，RBP4可能是通過IR和調節糖脂代謝等途徑，間接或直接作用于多種疾病的發生、發展過程。但是，目前對RBP4的研究仍然存在較多的問題，仍需進一步的研究，如RBP4參與IR的詳細機制，以及RBP4與其他脂肪因子之間相互作用的機制等，需要更多的學者進行進一步的探索和分析。通過對RBP4的深入研究，有望在T2DM及其并發癥、NAFLD、PCOS等疾病的早期預防、診斷、預后評估中起到關鍵作用，并為相關治療提供新的方向和思路。

[1]Yang Q，Graham TE，Mody N，et al．Serum retinol binding protein 4 contributes to insulin resistance in obesity and type 2 diabetes［J］．Nature，2005，436(7049): 356-362．

[2]董閃閃,張力輝,王綿,等.2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者血清視黃醇結合蛋白4水平變化及影響因素的研究[J].中國糖尿病雜志,2013,21(12):1063-1065.

[3]Park H，Green MH，Shaffer ML．Association between serum retinol-binding protein 4 concentrations and clinical indices in subjects with type 2 diabetes:a meta-analysis［J］.J Hum Nutr Diet，2012，25(4):300-310.

[4]Wang MN，Han YB，Li Q，et al．Higher serum retinol binding protein 4 may be a predictor of weak metabolic control in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus［J］．J Int Med Res，2012，40(4):1317-1324.

[5]Berry DC，Noy N．Signaling by vitamin A and retinolbinding protein in regulation of insulin responses and lipid homeostasis［J］. Biochim Biophys Acta，2012，1821(1):168-176．

[6]張璽，王宏，賈瑞超.等.2型糖尿病合并腦梗死患者血清視黃醇結合蛋白4水平及其臨床意義[J]．中國醫學創新，2014,17（11）:1342-1345.

[7]Ziegelmeier M, Bachmann A, Fasshauer M, et al. Serum levels of adipokine retinol-binding protein-4 in relation to renal function [J]. Diabetes Care, 2007, 30(10): 2588-2592.

[8]Henze A, Frey SK, Raila J, et al. Evidence that kidney function but not type 2 diabetes determines retinol-binding protein 4 serum levels[J].Diabetes,2008,57(12):3323-3326.

[9]Farjo KM, Farjo RA, Halsey S, et al. Retinol-binding protein 4 induces inflammation in human endothelial cells by an NADPH oxidase-and nuclear factor kappa B-dependent and retinol-independent mechanism [J].Mol cell Biol, 2012,32(24):5103-5115.

[10]游國平. 二甲雙胍或飲食干預對NAFLD大鼠肝臟脂聯素及其受體表達的影響[D].福建醫科大學,2014,15-16.

[11]張雯. T2DM患者合并NAFLD的危險因素分析及其機制探討[D].河北醫科大學,2011,20-23.

[12]李衛平.視黃醛結合蛋白4（RBP4）與胰島素抵抗的相關性研究[D].重慶醫科大學,2007,18-20.