血管緊張素II受體拮抗劑纈沙坦的臨床研究與進展

來佳萍

（武警浙江省總隊杭州醫院 浙江 杭州 310051）

從上世紀80年代開始，血管緊張素II受體作為靶點被廣泛地應用于心、腦、腎、血管等疾病的治療。纈沙坦，是一種口服生物利用度非常高的血管緊張素II受體選擇性拮抗劑，與其他拮抗劑相比具有更好的體外和體內活性。它以游離酸的形式作為膠囊和片劑劑型中有效成分[1]，最初由Ciba-Geigy和Novartis制藥公司開發用于高血壓和心力衰竭。隨著研究的深入，纈沙坦也被用于心肌梗死，左心室肥大，炎癥以及高血壓性糖尿病腎病伴蛋白尿等的治療。本文就纈沙坦的作用機制和臨床研究進行綜述。

1.纈沙坦的作用機制

AT1受體（血管緊張素II受體1型）主要位于心臟、血管和腎小球附近組織中，被激活后，Gq/11和Gi/o偶聯激活磷脂酶C且升高Ca2+胞漿濃度，從而導致一系列細胞反應，例如血管平滑肌收縮、兒茶酚胺和抗利尿激素的釋放等。纈沙坦（VST）是聯苯四唑類化合物，選擇性對AT1受體起作用[2]。主要是與其跨膜結構域中的氨基酸相互作用，占據七個螺旋體之間的空間，從而阻斷血管緊張素II在腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）級聯中的作用。口服給予志愿者80mg劑量的纈沙坦，其血藥濃度2h 后達到峰值1.64mg/L（Cmax）。較高劑量（200 mg）在給藥后的2h后產生較高的Cmax（3.46 mg/L）。藥物的絕對生物利用度為23%, 半衰期約為7h，主要以原形從尿液及糞便排出，其中尿液排泄占30%，其余由糞便排出。

2.纈沙坦的臨床應用

2.1 高血壓

血管緊張素II是人體內最強的血管收縮活性物質之一，抑制其受體可有效地抑制血管收縮，從而產生抗高血壓作用。RAAS在高血壓形成的諸多雜因素中起主導作用[3]。在志愿者中，口服給藥10至300mg的纈沙坦以劑量比例的方式顯著降低血壓，實驗表明其是腎功能不全輕度至中度原發性高血壓患者的有效治療方法，特別適用于ACE抑制劑治療期間持續咳嗽的患者。

2.2 心力衰竭

調節和抑制血管緊張素II的異常增高可增加血管順應性，降低外周血管阻力，有效減低左心室舒張壓，舒緩心力衰竭。在纈沙坦心力衰竭試驗[Val-HeFT]和另外一項容納50,000名患者樣本研究中，證實了纈沙坦對心力衰竭患者的心臟有保護作用。另外有研究者以纈沙坦與依那普利治療組作對照，實驗結果表明，纈沙坦與依那普利一樣均對慢性心力衰竭有作用，治療效果平穩，但纈沙坦能夠明顯增高心力衰竭患者超聲心動圖參數以及血漿中N端前腦鈉素（NT-pro-BNP）的水平。

2.3 心肌梗死

纈沙坦選擇性抑制RAAS系統，阻斷AT1受體介導的反應，能有效地治療和預防心肌梗死[4]。著名的VALIANT試驗中，年齡大于18歲的14703例急性心肌梗死（AMI）患者，被隨機分成三組，分別給予纈沙坦，卡托普利以及聯合用藥治療。研究表明，纈沙坦與卡托普利有相似的藥效，并且單獨使用纈沙坦其耐受性較卡托普利更好，可降低25%的高危AMI患者的死亡危險率，有效改善心梗患者生存率。

2.4 其他

在腎臟保護方面，纈沙坦能舒張腎小球小動脈，增大腎臟的血流量。另外，在常規的保肝治療的基礎上再使用纈沙坦，可以有效地修復肝臟血管內皮細胞，促進肝內組織結構的修復，從而達到改善肝功能的目的。Journal of Clinical Investigation雜志發表的一項研究表明纈沙坦有治療和預防阿爾茨海默氏病（在小鼠模型中）的功效。實驗證明，微管相關蛋白-2（MAP-2）能夠損傷海馬CA1區神經元（小鼠），是一種缺血誘導神經元損傷的早期重要標志物，而給小鼠服用纈沙坦能有效地減輕相關損害，還能改善其認知能力[5]。除此之外，纈沙坦還對動脈粥樣硬化、抗血小板作用、預防糖尿病等有顯著療效，其他藥理作用也在進一步研究中。

3.總結與展望

本文對血管緊張素II受體拮抗劑纈沙坦藥理作用機制以及其臨床應用發展狀況作出了綜述。纈沙坦作為新的一線AT1受體拮抗藥物,選擇性高，療效好，毒副作用小，越來越受到廣大科研工作者的關注。隨著各界人士對纈沙坦的深入研究，我們對其作用機制、臨床應用、聯合用藥、安全性、有效性等方面認識更加全面。對纈沙坦的進一步研究，包括優化其合成工藝以及其他方面的藥用價值等有助于我們為其進一步的市場占有率以及維護人類健康作出貢獻。

[1] Burnier M. Angiotensin II type 1 receptor blockers[J].Circulation，2001，103(6):904-912.

[2]孫寧玲.血管緊張素受體拮抗劑在高血壓治療中的作用及地位[J].中華醫學雜志，2005，85(25):19-21.

[3]陸祖祥，吳家驊，胡先進，等.血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑纈沙坦臨床應用進展[J].中國全科醫學，2004，7(16):1153-1154.

[4]肖翠君，張文奇，楊彩霞，等.纈沙坦的臨床應用進展[J].中國誤診學雜志，2011，11(22):5319-5320.

[5]王煥榮.纈沙坦對血管性癡呆大鼠微管相關蛋白-2的影響[J].中國老年學雜志，2006，11(26):1549-1551.