垂體促甲狀腺激素腺瘤研究進展

邵麗娟 向菲（通訊作者） 時立新

（1貴州醫科大學研究生院 貴州 貴陽 550004）

（2貴陽市第二人民醫院內分泌代謝病科 貴州 貴陽 550081）

（3貴州醫科大學附屬醫院內分泌科 貴州 貴陽 550004）

1.發病機制

TSH腺瘤是一種較少見的垂體瘤，其發病機制一直存在爭議，下丘腦調節功能異常；基因突變致細胞性質改變；外周細胞因子，激素或受體異常等幾種理論在過去被提出。人們一直認為下丘腦因素為垂體瘤發病的主要原因，然而在1995年Mantovani等人就報道了TSH腺瘤與其他垂體瘤一樣為單克隆起源，之后也有學者的研究證實了TSH腺瘤為單克隆起源，下丘腦調節功能異常在TSH腺瘤的發病中并非為主導地位。

1.1 原癌基因、抑癌基因改變

目前已發現的原癌基因和抑癌基因有幾十種，TSH腺瘤至今仍未發現常見原癌基因（尤其是Ras,gsp）和抑癌基因（P53、MEN-1）突變的報道，也沒有發現G蛋白突變及體細胞促甲狀腺激素釋放激素（TRH）受體突變的報道。有學者研究發現RAS基因在部分垂體腫瘤轉移及侵襲性催乳素(PRL)瘤中發現了突變，而多數關于垂體瘤的研究中并未發現RAS基因突變，考慮RAS基因突變可能與垂體腫瘤侵襲性相關[1]。垂體瘤轉化基因是原癌基因的一種，其可誘導體外細胞的轉化和體內腫瘤的發生，已有研究報道其在垂體瘤和其他腫瘤中有高表達，并和腫瘤的侵襲性生長有關[2]，其在TSH腺瘤發病中的作用需進一步的研究。芳香烴受體相互作用蛋白（AIP）基因為抑癌基因，其胚系突變與家族單純性垂體瘤及部分散發性垂體瘤相關，AIP基因突變與垂體瘤細胞的增殖及復發有關[2]，目前在TSH腺瘤患者中暫未發現AIP基因突變。

1.2 細胞因子，激素或受體異常

垂體特異性轉錄因子是垂體TSH細胞，PRL細胞，生長激素（GH）細胞和基因轉錄的調節者,主要在垂體前葉表達，能識別DNA序列，并影響基因轉錄。主要包含2種，Pit-1及Pit-2。研究顯示Pit-1的過表達在TSH腺瘤患者中被檢測到[3]，但其在TSH腺瘤發病機制中的具體作用有待進一步的研究。目前，已有研究發現TSH細胞中的甲狀腺激素受體（TR）異常表達與TSH腺瘤發病有關，TR的異常選擇性剪接在介導甲狀腺激素對TSH的缺陷調節中起重要作用[4]，有學者通過克隆方法發現了新的甲狀腺受體（TRβ4），該受體的異常表達可能促進TSH腺瘤中TSH的不適當分泌[5]。近年來的研究發現TSH腺瘤患者TSH基礎分泌水平增加，晝夜節律紊亂，脈沖頻率增加[6]，TSH分泌節律紊亂可能與TSH腺瘤發病相關。

2.TSH腺瘤診斷

TSH腺瘤患者主據臨床表現、內分泌學檢查，影像學檢查進行初步診斷，確診有待行病理學檢查。臨床上對于血清甲狀腺激素升高而血清TSH不被抑制時應考慮TSH腺瘤可能，可進一步行性激素結合球蛋白（SHBG）、垂體激素、a亞單位、頭顱MRI檢查等協助診斷。

2.1 TSH腺瘤臨床表現

TSH腺瘤好發于40～50歲人群，男女發病率無差異，主要臨床表現有甲狀腺功能亢進及甲狀腺腫大，較少出現免疫性因素導致的眼征和脛前粘液性腫。大約25%TSH腺瘤為混合瘤，合并分泌垂體前葉其他激素[7]，合并分泌PRL及GH者最常見[8]。合并分泌GH者常表現為肢端肥大癥及巨人癥，部分患者甲亢表現突出，肢端肥大癥狀不明顯，部分患者甲亢癥狀不明顯，往往被肢端肥大癥狀掩蓋。合并分泌PRL者有PRL升高表現，如閉經、溢乳及男性腺功能低下，目前有合并分泌促性腺激素報道，沒有合并分泌促腎上腺皮質激素的報道[7]。TSH腺瘤患者可因瘤體較大而壓迫周圍組織，常見的壓迫癥狀有視野缺損、視力減退、海綿竇綜合征等，當瘤體浸潤生長時可使垂體前葉其他激素分泌減少并出現垂體前葉功能減退。由于對TSH腺瘤認識的不足，過去的報道中有部分患者因有甲亢癥狀而被誤診為毒性彌漫性甲狀腺腫而給予抗甲狀腺藥物及放射碘治療，甚至行甲狀腺切除術，這反而使瘤體增大，壓迫癥狀加重。

2.2 TSH腺瘤內分泌學檢查

TSH腺瘤患者典型的實驗室檢查為血清游離甲狀腺激素升高，TSH水平不被抑制，SHBG常升高，促甲狀腺激素受體抗體通常陰性，骨羧基端I型膠原鉸鏈端肽升高，T3抑制試驗及TRH興奮試驗對TSH腺瘤診斷有一定的幫助，但因國內無相應試劑，臨床未常規開展。生長抑素敏感試驗對診斷有一定的幫助，目前主要用于評估TSH腺瘤對生長抑素治療的反應。

2.3 TSH腺瘤影像學檢查

影像學檢查在TSH腺瘤患者診斷中起重要作用，在明確是否有垂體腺瘤同時，還可了解瘤體大小，臨床考慮TSH腺瘤患者排除禁忌后均應行鞍區MRI檢查，TSH微腺瘤MRI表現為T1低信號或等信號，T2高信號，可伴垂體柄偏移。大腺瘤為T1等信號，T2高信號或等信號，腫瘤向上生長可有明顯的鞍隔切跡，當瘤體較小時可行三維3D采集的高分辨率成像來提高檢出率。由于TSH腺瘤表面有生長抑素受體，通過生長抑素類似物奧曲肽顯像可協助定位。

3.TSH腺瘤治療

TSH腺瘤為良性腫瘤，治療方法有手術、藥物及放療，早期診治可提高緩解、治愈率。

3.1 手術治療

經蝶竇入路垂體瘤切除術為TSH腺瘤首選治療方案，術前生長抑素類似物的使用，使微腺瘤及部分大腺瘤患者能通過手術獲得治愈，但手術能使巨大腺瘤的治愈率不超過60%。

3.2 藥物治療

TSH腺瘤主要的藥物為生長抑素類似物，通過減少TSH腺瘤細胞分泌TSH起作用，有報道顯示術前使用可使90%的患者血TSH 水平受抑制，40%患者瘤體縮小，70%患者甲狀腺功能正常，對年紀小，不愿行手術，擔心放療術后垂體功能減退的患者可選擇生長抑素治療[9]。多巴胺受體激動劑主要用于合并分泌PRL患者，對單純TSH腺瘤的治療效果欠佳。因生長抑素藥物價格貴，部分患者不能耐受其副作用，對于經濟條件差或不能耐受其不良反應者術前可短期使用抗甲狀腺藥物。

3.3 放射治療

放射治療通常用于有手術、藥物禁忌及術后有殘留的患者，通常不作為TSH腺瘤治療首選，包括普通放療及放射外科治療，放療主要的不良反應為垂體功能減退[10]，應定期評估垂體功能，發現有腺垂體功能減退者應及時給予替代治療。另外，在放療早期可聯合運用生長抑素類似物治療。

4.TSH腺瘤治療后評估及隨訪

TSH腺瘤治療后應根據甲亢癥狀、內分泌學檢查、影像學檢查等進行綜合評估，對未治愈患者通過評估后選擇下一步的治療方案。近年來，醫學技術的發展使大部分微腺瘤及大腺瘤能治愈，但我國醫療水平存在地域差異，且瘤體纖維化程度高，易浸潤生長，使手術治愈率低，術后垂體功能減退發生率高達50%11。因此，TSH腺瘤術后應規律隨訪，觀察臨床表現，監測甲狀腺功能及垂體前葉激素，行垂體MRI檢查了解病灶情況。

5.總結

TSH腺瘤為良性腫瘤，初步的研究認為TSH腺瘤與原癌基因和生長因子的過表達及抑癌基因的低表達等有關，但目前仍沒有發現特定基因的改變，需要進一步的深入研究。醫療水平的發展使垂體瘤診治率明顯提高，但仍需加強對該病的認識，同時加強對患者的宣教及術后的評估和管理。

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