重癥哮喘治療新進展

蔣沛君 馬琳（通訊作者）

（1南昌大學瑪麗女王學院2014級3班 江西 南昌 330031）

（2南昌大學第一附屬醫院 江西 南昌 330031）

支氣管哮喘是一種慢性氣道炎癥性疾病，具有明顯的異質性和復雜的病理生理表現[2]。2014年歐洲呼吸學會/美國胸科學會（ESR/ATS）指南[1]，將重癥哮喘定義為：在過去的一年中，需要使用全球哮喘防治創議（GINA）建議的第4級或第5級哮喘藥物治療，才能夠維持控制或即使在上述治療下仍表現為“未控制”哮喘。臨床上有5%～10%的哮喘病人，經常規治療后癥狀仍難以控制[3]，重癥哮喘患者是難以控制的哮喘亞群。中國哮喘患病和發病危險因素的流行病學調查結果顯示，我國14歲及以上青少年和成人哮喘患病率為1.24%，其中重癥哮喘占5.99%[4]。重癥哮喘表現為控制水平差，嚴重影響患者生活質量，占用巨額醫療資源，加重社會經濟負擔，是哮喘致殘、致死的主要原因[5]。影響重癥哮喘治療的因素有：（1）誤診,（2）共患疾病，（3）依從性差，（4）被動和主動吸煙，（5）持續暴露過敏原，（6）社會心理學因素等等[6]。

重癥哮喘的治療現狀：在藥物治療方面，ESR/ATS指南[1]推薦的重癥哮喘治療方案是在吸入高質量糖皮質激素的情況下，聯合使用其他控制藥物，如吸入長效β激動劑、口服白三烯調節劑、口服茶堿等。若以上這些藥物依舊控制不良，可以進入第5級治療；第5級治療采用最低劑量的糖皮質激素維持治療。

1.重癥哮喘治療新進展

1.1 加強監控

對于不依從的患者，需進行深入的溝通，制定個體化的管理策略。有人[7]對哮喘患者能否從吸入裝置電子提醒器獲益作了定性研究調查，結果：使用6個月的提醒器和依從性反饋在改善患者依從度、依從行為和哮喘自我管理的自信上是可接受的且有用的，一些患者可從繼續的依從性支持中獲益。還有學者[8]研究，通過呼出的一氧化氮就能測定患者吸入糖皮質激素后的療效。

1.2 物理治療

近期英國學者[9]制定了一種由DVD和印刷小冊子的方法指導患者開展相關呼吸訓練，相當于可接受到物理治療師面對面的指導，有助于持續存在癥狀的輕度和中度哮喘患者的病情控制。這種可以自我指導的數字化、視聽化哮喘呼吸訓練方法很容易傳遞給病人，并且非常便宜，最終可能降低了醫療相關費用。

1.3 干細胞移植術

近期，斯坦福大學、新加坡基因組研究所的科學家團隊[10]從小鼠肺部分離出這一種“多能性干細胞”，可以在氣管和肺泡中同時生成相應的細胞。這類干細胞的典型特征是表達有蛋白標志物Sox9。研究發現，每只小鼠的肺干細胞能夠在6個月時間內從1個擴增出1000億個干細胞，這是之前所未能達到的數量指標。隨后，研究人員將這些干細胞注入小鼠肺部（受多種毒素傷害）。結果顯示，它們能夠修復受損的組織，并分成多種不同類型的體細胞，重塑健康的肺?；蛟S這種“多功能干細胞”，有望修復肺損傷，給哮喘患者帶來福音。

1.4 支氣管熱成型術

支氣管熱成形術（bronchial thermoplasty,BT）是一項新的具有較高安全性的支氣管鏡下治療技術，具有顯著減少氣道平滑?。╝irway smooth muscle, ASM）、降低ASM收縮力[11]、改善支氣管哮喘控制、提高患者生活質量、減少藥物使用等效果[12-13]。Chakir等[14]利用組織活檢對17例BT術后患者進行隨訪，發現BT術前患者氣道I型膠原蛋白沉積厚度達（6.8±0.3）μm，術后2～14周減少到（4.3±0.2）μm，且在術后7～22周維持于（4.4±0.4）μm?？梢夿T不僅減少ASM，還可減少氣道膠原蛋白沉積，但哮喘癥狀的改善與組織病理學改變間的具體關聯有待進一步研究。Keglowich等[15]報道ASM除產生炎癥因子導致氣道炎癥加重外，還產生促血管生成因子促進氣道重塑。目前治療哮喘主要通過藥物減輕氣道炎癥和松弛支氣管平滑肌起作用，無法逆轉哮喘引起的氣道重塑，因此無法從根本上阻止哮喘患者病情遷延惡化[16]。BT是哮喘治療的一種有力補充，是哮喘患者個性化治療的新選擇[17]。

1.5 藥物控制

持續性哮喘的控制需要避免加重環境因素，使用短效β2-激動劑快速緩解癥狀以及每日吸入糖皮質激素的使用；其他控制藥物可用于中度和嚴重的哮喘，如長效支氣管擴張劑和生物制劑。對于患有嚴重哮喘的患者來說，由于考慮到額外的治療（包括可注射的生物制劑），他們通常會從哮喘專家的咨詢中獲益[18]。

哮喘的表型是遺傳因素和環境因素相互作用的結果，不同哮喘表型對不同治療方法的反應有很大的差異。奧馬珠單抗是一個針對IgE的單克隆抗體，可以顯著改善以過敏型表型為主的哮喘患者病情；靶向白細胞介素4α和白細胞介素5的單克隆抗體對于以嗜酸粒細胞哮喘表型為主的患者具有顯著的臨床益處；針對白細胞介素13的單克隆抗體對于以2型過敏型表型的哮喘患者也有重要的價值[19]。近期研究[20]，對于重癥哮喘，IL-5α亞基單克隆抗體benralizumab，能有效減輕糖皮質激素依賴,可結合IL-5受體，可引起嗜酸性粒細胞凋亡，其即將被FDA批準[21]。沈華浩教授團隊[22]通過研究證實了以Bcl-2的抑制劑ABT-737或ABT-199氣道局部給藥，能夠靶誘導炎癥細胞凋亡，特別是對于激素治療無效/抵抗的中性粒細胞型哮喘有著理想的治療效果。有研究[23]表明，白血病藥物伊馬替尼可減少重癥哮喘患者高氣道反應，降低肥大細胞計數并減少類胰蛋白酶的釋放，有望成為新的藥物靶點。對治療低劑量吸入性糖皮質激素（ICS）控制不佳的過敏性哮喘，有研究[24]給予口服前列腺素DP2受體拮抗劑QAW039顯示有效且耐受性良好。Yanira等人[25]已經研究證明多索茶堿在過敏性和非過敏性肺部炎癥模型中均產生明顯的類固醇減少使用作用。有研究表明，補充維生素D可以使哮喘發作的風險減半[26]，且可降低需要全身糖皮質激素治療的哮喘加重的總體發生率[27]。

2.結語

哮喘是一種高度異質性的疾病，哮喘的炎癥也十分復雜，僅依靠單一的抗炎通道很難完全控制哮喘炎癥的發生發展[4]。重癥哮喘可以表現出一系列具有不同癥狀為主的臨床表型，近年來，針對這些臨床表型的靶向治療是重癥哮喘治療上取得的重大進展，根據患者具體情況，采取個性化精準治療。隨著新的治療手段和藥物陸續地運用到臨床，重癥哮喘治療進入了個體化治療的新時代。

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