強化代謝控制對2型糖尿病并腎臟疾病患者IL—6、IL—18水平的影響

郭星榮+吳標良+王民登+周連吉+黃鍵生

【摘要】目的觀察強化代謝控制對2型糖尿病并腎臟疾病（Type 2 diabetic kidney disease，T2DKD）患者白細胞介素6（IL-6）、白細胞介素18（IL-18）的影響，探討強化代謝控制對延緩DKD進展的作用。方法選擇2013年1月至2015年12月在右江民族醫學院附屬醫院住院的T2DKD Ⅲ～Ⅳ期患者120例，隨機分成兩組，常規治療組（A組）及強化治療組（B組），每組60例，分別給予常規治療及強化治療6個月，使用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測兩組治療前后血清IL-6、IL-18水平，同時檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）、血壓水平。結果綜合代謝控制6個月后，常規治療組收縮壓（SBP）無明顯變化（P>005），兩組其余各代謝、血壓及炎癥指標水平均明顯下降（P<0.05或0.01），與治療前相比，強化治療組各代謝指標、血壓下降更為顯著，且IL-6、IL-18水平顯著降低（P<0.05或0.01），而常規治療組IL-6、IL-18無明顯變化（P>005）。結論強化代謝控制可降低IL-6、IL-18水平，有利于延緩T2DKD進展。

【關鍵詞】強化代謝控制；糖尿病腎臟疾?。话准毎樗?；白細胞介素18

中圖分類號：R587.2文獻標識碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2017.06.004

【Abstract】ObjectiveTo observe the effect of intensive metabolic control on the levels of IL-6 and IL-18 in T2DKD（Type 2 diabetic kidney disease）patients，so as to investigate the effect of intensive metabolic control on delaying the progression of DKD.Methods120 patients with T2DKD stage Ⅲ to Ⅳ and hospitalized in Affiliated Hospital of Youjiang Medical University from January，2013 to December，2015 were selected.All patients were randomly divided into conventional treatment group（group A） and intensive treatment group（group B），with 60 cases in each group，and the two groups were given conventional treatment and intensive treatment for 6 months，respectively.Enzyme linked immunosorbent assay（ELISA）was used to detect the levels of serum IL-6 and IL-18 in the two groups before and after treatment.Meanwhile，glycosylated hemoglobin（HbA1c），fasting blood glucose（FBG），2 h postprandial blood glucose（2 h PG）total cholesterol（TC），low density lipoprotein（LDL-C），triglyceride（TG）and blood pressure levels were also detected.ResultsAfter 6 months of intensive metabolic control，the systolic blood pressure（SBP）did not change significantly in the conventional treatment group（P>0.05），the levels of other metabolism，blood pressure and inflammatory indexes in the two groups significantly decreased（P<0.05 or 001）.Compared with those before treatment，the indexes of metabolism and blood pressure in the intensive treatment group decreased more significantly，and the levels of IL-6 and IL-18 significantly decreased （P<0.05 or 0.01），but there was no significant change in IL-6 and IL-18 levels in the conventional treatment group（P>0.05）.ConclusionIntensive metabolic control can reduce the levels of IL-6 and IL-18，which is beneficial to delay the progression of T2DKD.

【Key words】intensive metabolic control；DKD；IL-6；IL-18

近年來糖尿病（diabetes mellitus，DM）的患病率逐漸上升，而糖尿病腎臟疾?。╠iabetic kidney disease，DKD）是DM最為常見且嚴重的并發癥之一，是糖尿病患者致殘、致死的重要原因。在發達國家，DKD已經上升為終末期腎?。‥SRD）的首位原因，而在我國由DKD所導致的ESRD患者以每年8%～10%的速度遞增，但DKD的發病機制至今仍未闡明，DKD治療難度大、效果不佳，國內外研究顯示炎癥因子白細胞介素6（IL-6）、白細胞介素18（IL-18）在DKD的發生、發展中起關鍵作用[1]，強化代謝控制是目前糖尿病治療的重要手段。本研究擬通過觀察強化代謝控制對IL-6、IL-18的影響，以探討強化代謝控制對延緩DKD進展的作用。1資料與方法1.1 一般資料選擇2013年1月至2015年12月在右江民族醫學院附屬醫院內分泌科住院診斷為2型糖尿?。═2DM）合并DKDⅢ～Ⅳ期的患者共120例，隨機分成兩組，T2DKD常規治療組（A組）60例，男33例，女27例，平均年齡（57.8±8.1）歲，平均病程（8.4±7.4）年；T2DKD強化治療組（B組）60例，男32例，女28例，平均年齡（55.1±11.3）歲，平均病程（7.5±6.1）年。診斷依據1999年WHO糖尿病診斷與分型標準、2013年中國2型糖尿病防治指南[2]及2007年美國腎臟病基金會（NKF）腎臟病生存質量指南[3]。排除以下情況患者：（1）心、腦、肝、肺、腎等器官功能衰竭及血液風濕疾??；（2）泌尿系統結石、腎炎以及非DKD引起的高血壓及其他原因引起的腎?。唬?）糖尿病酮癥酸中毒；（4）腎功能在短時間內迅速惡化、糖尿病病程不長、腎功能無異常而伴有突然出現的水腫、大量蛋白尿、無視網膜病變，伴有明顯的血尿、合并明顯的異常管型等。本研究經過醫院醫學倫理委員會批準，所有入選患者簽署知情同意書。endprint

1.2治療方法A組常規控制血糖、血壓、血脂，B組強化控制血糖、血壓、血脂至目標值， 根據2013版中國2型糖尿病控制指南[2]，強化控制目標如下：空腹血糖（FBG）<6.1 mmol/L、餐后2小時血糖（2hPG）<8.0 mmol/L、糖化血紅蛋白（HbA1c）<65%、總膽固醇（TC）<4.5 mmol/L、甘油三酯（TG）<1.7 mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）<1.8 mmol/L、血壓（BP）<130/80 mmHg。

1.3標本采集①空腹狀態下抽取靜脈血4 ml，25℃左右靜置30 min，然后離心20 min（3000轉/min）；測定血糖、糖化血紅蛋白、血脂組合、腎功能等生化指標（使用美國貝克曼COULTER LX20全自動生化分析系統）；留取晨尿測定尿白蛋白與肌酐比值。②測定血清IL-6和IL-18：使用ELISA專用試劑盒，試劑分別由上海西門子醫學診斷產品有限公司、廈門慧嘉生物科技有限公司提供。

1.4統計學方法采用SPSS 13.0進行統計分析，計量資料采用（±s）表示，組間比較采用t檢驗，檢驗水準：α=0.05，雙側檢驗。2結果兩組患者性別、年齡、糖尿病病程相比差異無統計學意義（P>0.05），具有較好可比性。治療前兩組患者糖代謝指標（FBG、2hPG、HbA1c）、脂代謝指標（TC、TG、LDL-C）及血壓（SBP、DBP）、炎癥指標（IL-6、IL-18）相比均無統計學意義（P>0.05）。治療后，A組SBP無明顯變化（P>0.05），兩組其余各代謝、血壓及炎癥指標水平均明顯下降（P<0.05或P<001），與治療前相比，B組各代謝指標、血壓下降更為顯著，且IL-6、IL-18水平顯著降低（P<0.05或P<0.01），A組IL-6、IL-18無明顯變化（P>0.05）。見表1。

3討論T2DM是以慢性持續血糖升高為主要特征的代謝性代謝綜合征，T2DM的發病率越來越高，DKD等T2DM并發癥的發病率也與日俱增，DKD給人民群眾帶來的危害成為公共衛生事業的棘手問題[4]。盡管如此，T2DM、DKD的具體發病機制尚未得到闡明，各種治療方案總體療效不佳，長期的臨床實踐顯示傳統的治療方法并不能明顯延緩DKD的進程。近年來，T2DM、DKD發病機制方面的研究熱點之一為微炎癥反應及針對抗炎癥反應治療的新措施。

本研究探討了強化綜合代謝控制對T2DKD患者炎癥因子IL-6、IL-18表達的影響，ELISA結果顯示強化綜合代謝控制6個月后，IL-6、IL-18在強化治療組血清中的表達水平明顯下降，與常規治療組比較差異有統計學意義，強化血糖、血脂、血壓這些基礎的代謝指標治療達標可能可以減輕、延緩DKD，其機制可能是：①強化血糖控制使T2DKD患者血糖平穩、快速下降，抑制了“高糖毒性”促發的微炎癥反應：研究表明，“高糖毒性”的內環境可刺激AGEs形成，同時刺激腎臟固有細胞釋放和表達多種細胞炎性因子（如IL-18、NO、IL-6、IL-1等）[5]。②調脂治療抑制“脂毒性”所促發的炎癥反應：脂毒性可促發炎癥反應[11]，導致腎損傷，脂毒性對腎小球內皮細胞功能損害主要使血管內皮功能紊亂，這也是T2DKD患者血管并發癥產生的基礎[6]和并發癥發展惡化的始動及關鍵因素，血管內皮細胞通過分泌如內皮素、血管性假血友病因子、前列環素及血管內皮舒張因子等一系列生物活性物質，促進炎癥及免疫反應，血栓形成、血管壁病變等病理過程也加劇[7～8]。而T2DM長期存在的高代謝綜合——糖毒性、脂毒性和高血壓又進一步損害血管內皮細胞功能[9～10]。氧化LDL（ox-LDL）本身具有趨化單核/巨噬細胞、淋巴細胞、中性粒細胞的作用，脂蛋白被單核/巨噬細胞攝取后變為泡沫細胞，釋放溶酶體酶、中性蛋白酶、β-葡萄糖醛酸酶等多種蛋白酶和活性氧分子，介導腎臟損傷；泡沫細胞還可以通過產生趨化蛋白，吸引各種炎性細胞浸潤。另外，位于GBM的葡萄糖胺與修飾的LDL過多結合，使GBM對蛋白的通透性增加，蛋白漏出，促發腎間質組織類似細胞炎癥反應，促進腎小管間質發生纖維化。過度堆積的脂肪組織被脂毒性的FFA激發，大量釋放IL-6、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、巨噬細胞趨化蛋白 （MCP-1）等炎癥因子[12～14]，這些炎癥因子與脂肪組織和其他組織細胞的模式識別受體、經典細胞因子受體結合，干擾機體的糖、脂正常代謝及損害腎臟功能。

鑒于IL-6、IL-18與DKD發生發展的密切相關性，強化代謝控制可能通過降低與DKD進展密切相關的炎癥因子IL-6、IL-18水平，從而延緩T2DKD患者病情的進展。

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（收稿日期：2017-07-02修回日期：2017-08-25）

（編輯：潘明志）endprint