吉非替尼聯合甲氨蝶呤治療異位妊娠的療效分析

（上海市寶山區羅店醫院 上海 201908）

章曉潔 王利（通訊作者）

異位妊娠的發生率在妊娠中約占1.5%～2%。目前認為有四種不同的治療方式：保守治療，藥物治療，保守手術和根治性手術。對于不同方式的選擇，仍然是一個爭論的話題，并沒有明確的治療指南。而受限于醫療條件及手術方案的選擇，藥物治療更容易被患者所接受，是首選的治療。藥物治療依賴于早期診斷。目前治療異位懷孕的藥物中，甲氨蝶呤是首選的藥物。有時需要多次注射，但10～25%的患者注射甲氨蝶呤后，仍需要進一步手術處理。最近,一些研究顯示將吉非替尼和甲氨蝶呤聯合適用，可以提高藥物治療的效果和減少再次手術的幾率[1]。本文主要探討甲氨蝶呤聯合吉非替尼在輸卵管及非輸卵管異位妊娠中的療效和安全性，及聯合應用后患者的耐受性及是否甲氨蝶呤需要進行額外注射及進一步手術治療。

1.吉非替尼

吉非替尼是一種口服EGF（表皮生長因子）受體酪氨酸激酶抑制劑，主要用于乳腺癌中癌和非小細胞型肺癌。這種藥物可以選擇性地抑制表皮生長因子酪氨酸激酶結構域受體和阻斷信號轉導途徑在腫瘤細胞增殖過程中的作用[2]。正常人胎盤表皮生長因子受體表達水平超過平均組織表達水平的30倍以上。是惡性組織外最高的表皮生長因子受體表達。在異位妊娠的胎盤也被證實具體高表達的受體存在。

2.吉非替尼的影響

臨床前研究評估甲氨蝶呤聯合吉非替尼相比單用甲氨蝶呤與單用吉非替尼對胎盤細胞生長的抑制作用。研究發現單用甲氨蝶呤抑制胎盤細胞生長的作用具有劑量依賴性，而單用吉非替尼對胎盤細胞生長的抑制作用較弱。相比之下，甲氨蝶呤聯合逐漸增加劑量的吉非替尼，有一個有效的添加劑濃度的影響。這研究還表明，氨甲蝶呤聯合吉非替尼不僅可以抑制細胞的生長，但也引起細胞死亡[3]。試驗研究在小鼠皮下注入人胎盤細胞，和宮內早孕細胞的比較。甲氨喋呤劑量依賴性反應性與吉非替尼相似。而聯合應用較單用效果有明顯的反應。

3.效果

一階段研究中，選取十二例異位妊娠婦女，治療使用甲氨蝶呤（50毫克/平方米，肌肉注射）和吉非替尼（250 mg口服，1天劑量，選取三名婦女，3天劑量，1、2、3天各服一次劑量，選取3名婦女，和七天劑量，1、2、3、4、5、6、7次各服一次劑量，選取6名婦女）。12例中10例患者（83%）通過聯合應用氨甲喋呤和吉非替尼解決了異位妊娠，10例中其中1例補充注射了甲氨蝶呤。相比71歷史對照組單用甲氨蝶呤治療異位妊娠，人絨毛膜促性腺激素4日和7天治療后的婦女的水平聯合治療組明顯降低（P＜0.05）和平均恢復時間為11天，較單用甲氨蝶呤明顯縮短（P=0.02）。二期開放式多中心臨床試驗聯合吉非替尼（250毫克口服，每日7天）和甲氨蝶呤（50毫克/平方米），肌肉注射）治療異位妊娠。這個研究在2013年發表，對于非輸卵管異位妊娠，霍恩等人曾發表用甲氨蝶呤和吉非替尼治療非輸卵管性異位妊娠。病例組中選取了八名婦女入組病例，五例異位妊娠，三例為剖宮產術后異位妊娠。8例中無病例需進一步的手術補救治療，有五名婦女使用了2次甲氨甲蝶呤注射（其中三個，因為在1和4天之間血清HCG顯著升高；另2例使用后4～7天血HCG沒有下跌超過15%。

4.討論

這些初步的結果是非常有前途的，但需要進行進一步的廣泛探討。吉非替尼治療輸卵管異位妊娠已經引起了關注。甲氨蝶呤和吉非替尼治療非輸卵管性異位妊娠增加了藥物治療的成功率，降低了再次手術的幾率，明顯減少住院時間和醫療成本[4]。由于存在較高的副反應，對于術后是否使用甲氨蝶呤目前存在爭議，而吉非替尼可以抑制滋養細胞的持續生長。對于術后使用可以起到更好的效果，已被證實為有效和安全。另一個值得關注的是藥物治療非輸卵管妊娠的異位妊娠，存在一定的出血風險。氨甲蝶呤聯合吉非替尼對再次妊娠率有無影響需要進一步的評估及探討，而對再孕胎兒的影響亦需要進一步的評估[5]。

5.結論

吉非替尼聯合甲氨蝶呤聯可能會是異位妊娠藥物治療的未來。不過大范圍的廣泛應用還需要第二階段和第三階段臨床研究結果證實。而對于治療其他的如非輸卵管異位妊娠或絨毛膜癌，好需要進一步的隨機對照試驗研究。

[1]Chang J, Elam-Evans LD, Berg CJ, Herndon J, Flowers L,Seed KA, et al. Pregnancy-related mortality surveillance-United States, 1991-1999. Morbidity and mortality weekly report Surveillance summaries.2003;52(2)：1-8.

[2]Farquhar CM. Ectopicpregnancy. Lancet.2005;366(9485)：583-591.

[3]Capmas P, Bouyer J, Fernandez H. Treatment of ectopic pregnancies in 2014： new answers to some old questions.Fertility and Sterility. 2014;101(3)：615-620.

[4]de Bennetot M, Rabischong B, Aublet-Cuvelier B, Belard F,Fernandez H, Bouyer J, et al. Fertility after tubal ectopic pregnancy： results of a population-based study. Fertility and Sterility. 2012;98(5)：1271-1276.e1-3.

[5]Fernandez H, Capella-Allouc S, Audibert F. Success rates of methotrexate in ectopic pregnancy? Fertility and Sterility. 1998;70(3)：596-597.