Fcγ受體與特發性膜性腎病相關性研究進展

范 卉，于 晶，張芝平，王瑞芳，劉 鋒

(吉林大學中日聯誼醫院 腎內科，吉林 長春130033)

特發性膜性腎病(IMN)是一種器官特異性的自身免疫性疾病，其特征性病理特征為腎臟足細胞損傷、上皮下免疫復合物的沉積、基底膜增厚。細胞表面的IgG的受體(FcγR)是一種膜結合糖蛋白，屬于免疫球蛋白超家族，是負責調控體液免疫和細胞免疫的關鍵免疫受體。近年來研究表明FcγR在自身免疫性疾病中起著重要作用，參與多種免疫復合物(IC)所致的腎臟疾病，但該受體在IMN中參與機制尚無全面報道，本文就目前文獻研究，總結FcγR在IMN發病及病理機制中所起作用。

1 FcγR及其功能

1.1FcγR

FcγR表達于多種免疫細胞、上皮細胞及腎小球足細胞等細胞表面。編碼人Fc受體γ鏈的基因位于1號染色體。FcγR不同的表達形式：FcγRⅠ，FcγRⅡ(FcγRⅡA、FcγRⅡB、FcγRⅡC)，FcγRⅢ(FcγRⅢA、FcγRⅢB)，FcγRⅣ。其中這些受體可以通過其對IgG的不同親和力及其信號傳導活性進行分類[1]，FcγR與抗體的親和力：FcγRⅠ>FcγRⅢ>FcγRⅡ。根據胞漿內序列差異，FcγR可分為活化型和抑制型受體兩類，FcγRⅡB為唯一的抑制型受體。活化型FcγR通過基于免疫受體酪氨酸的活化基序(ITAM)介導抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用(ADCC)，調理吞噬、抗原呈遞及炎癥介質的釋放。FcγRⅡB則通過胞內的基于免疫受體酪氨酸抑制基序(ITIM)磷酸化，抑制免疫系統中各種效應細胞信號[2]。當兩類受體平衡狀態被打破時，將導致疾病的產生。

1.2FcγR功能

1.2.1參與IC的吞噬過程 FcγR僅有一個結構域與抗體Fc片段的兩個下部鉸鏈區域接觸，從而插入由Fc片段的兩個不同鏈形成的凹槽中。在FcγR分子和抗體Fc片段之間形成不對稱接觸，阻止其他FcγR分子與相同Fc片段的結合。研究顯示大型免疫復合物的快速清除與肝臟中Kuffer細胞的FcγR結合有關[3]。巨噬細胞可表達活化型和抑制型FcγR。巨噬細胞質膜包被粒子，閉合成吞噬體，然后通過與其他膜狀細胞器之間的相互作用，降解吞噬體[4]。Fc受體γ亞基的靶向破壞導致小鼠免疫受損，雖然γ鏈缺陷型小鼠活化的巨噬細胞Fc受體可正常結合抗體包被的顆粒，但細胞缺乏吞噬顆粒的能力[5]。因此，FcγR可以介導IC和IgG包被顆粒的內化，參與吞噬。

1.2.2FcγR參與細胞信號通路 FcγR參與細胞信號通路與ITAM和ITIM有關。大部分細胞同時表達活化型及抑制型FcγR，IC與FcγR結合后，SRC家族的激酶Lyn會同時對ITAM和ITIM進行磷酸化，觸發激活性和抑制性信號通路。這兩種信號通路共同參與為細胞活化設定一個閾值，細胞活化的強度取決于閾值的高低[6,7]。

活化型FcγR通過Lyn對ITAM進行磷酸化，隨后招募Syk家族激酶，產生磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(PIP3)，誘導PI3K產生Btk和PLCγ的膜對接位點[8,9]。PLCγ激活后，產生第二信使IP3與DAG。其中IP3促使細胞內質網Ca2+釋放，觸發進一步的下游信號傳導。DAG可以激活PKC通路，從而參與炎癥介質釋放、氧化爆發、吞噬、抗原呈遞、ADCC、細胞增殖等細胞活動。另一方面Syk家族激酶誘導PI3K活化Btk，并且可以促使SOS與Grb2結合，激活Ras/Raf/MAP通路，從而參與細胞活化[3]。

抑制型FcγR通過干擾關鍵磷脂酰肌醇中間體(如PIP3)的產生來抑制活化型信號通路。B細胞僅表達FcγRⅡB，該受體調節由B細胞受體(BCR)引發的激活信號通路。FcγRⅡB通過Lyn對ITIM進行磷酸化，激活SHIP，隨后水解磷脂酰肌醇中間體PIP3，影響激活型FcγR介導的信號傳導。另一方面，ITIM被磷酸化后，引起Shc和Dok的募集，抑制Ras通路，從而抑制細胞活動[6]。

1.2.3FcγR參與維持免疫耐受 FcγRⅡB是唯一的抑制型Fc受體。FcγRⅡB的主要功能是通過上述ITIM依賴性抑制機制實現其抑制作用。FcγRⅡB通過增加BCR活化閾值和抑制B細胞介導的抗原呈遞來調節B細胞活化。 FcγRⅡB可以中斷免疫突觸的形成，這在早期B細胞激活中至關重要[10]。另外，在不存在BCR連接的情況下，交聯FcγRⅡB可以誘導成熟B細胞的凋亡。B細胞FcγRⅡB過表達導致小鼠T細胞依賴性IgG應答降低，而FcγRⅡB缺陷小鼠對T細胞依賴性抗原反應的抗體水平升高[11,12]。在自發性SLE的小鼠模型中，骨髓細胞上FcγRⅡB表達水平的恢復可以預防自身免疫，并且適度轉基因過表達FcγRⅡB在B細胞上顯著減少在MRL-lpr小鼠中的SLE[13,14]。在其他自身免疫性疾病小鼠模型研究也得到相似的結論，FcγRⅡB在自身免疫的發病機制和維持B細胞耐受性方面起著十分重要作用。

2 IMN與FcγR關系

2.1FcγRⅡB與IMN

B細胞在機體免疫耐受中起著重要作用。研究表明，FcγRⅡB在B細胞上起著“檢查站”的作用，在體液免疫中，在防止自身反應性抗體的產生中發揮關鍵作用。提示B細胞中FcγRⅡB表達異常將導致自身免疫性疾病的產生。IMN是一種器官特異性的自身免疫性疾病，雷麗[15]等人研究結果顯示IMN患者大量蛋白尿組患者記憶B細胞FcγRⅡB表達明顯低于非大量蛋白尿組及正常對照組，其表達水平與24h尿蛋白定量呈負相關。石巖[16]對26例MN患者及80例健康對照組分別進行血樣分析，結果發現MN組患者FcγRⅡBI232T基因型比例明顯高于對照組，表明FcγRⅡBI232T為MN的危險因素。以上結果表明，FcγRⅡB低表達在IMN發病機制中起著重要作用，同時，FcγRⅡBI232T基因型為MN的危險因素。

2.2FcγR與足細胞自身抗原

IgG4在IMN中占主導地位[17,18]。目前已發現的足細胞自身抗原中，醛糖還原酶(AR)、超氧化物歧化酶2(SOD2)、α-烯醇化酶(α-enolase)、磷脂酶A2受體(PLA2R)及1型血小板反應蛋白7A域(THSD7A)的抗體均為IgG4，僅中性肽鏈內切酶(NEP)的抗體為IgG1，而NEP僅在新生兒MN中作為自身抗原。成人IMN沉積物中主要免疫球蛋白為IgG4，此外還有少量IgG1，表明IMN中可能存在與IgG1相結合的自身抗原。而FcγR主要與IgG1結合，推測FcγR對IMN沉積物的形成起著部分作用。另外，在IMN患者腎臟中PLA2R表達陽性率高達70%，5%-10%PLA2R抗體陰性的IMN患者體內可檢測到1型血小板反應蛋白7A域抗體[19]。但是大約10%-20%IMN患者的血清樣品不與PLA2R及THSD7A反應[18]，提示可能存在其他足細胞自身抗原，FcγR在足細胞表達，提示可能是足細胞另外一種自身抗原。

2.3介導腎小球基底膜增厚

腎小球基底膜增(GBM)由層粘連蛋白、Ⅳ型膠原、硫酸乙酰肝素蛋白多糖和巢蛋白組成，由足細胞和內皮細胞合成[20]，足細胞或內皮細胞的變化可導致GBM組成改變。FcγR可在足細胞表達，介導多種細胞信號傳導，推測該受體在特發性膜性腎病GBM損傷、增厚機制中起著重要作用。

足細胞自身抗原或循環抗原與抗體結合后形成上皮下免疫復合物，導致足細胞損傷。受損的足細胞產生新的細胞外基質(ECM)，在IC之間和周圍組裝，從而產生特征性的“峰值”和GBM增厚[21]。Heymann腎炎模型[22]研究顯示足細胞受損產生Ⅰ型膠原及Ⅳ型膠原，而此Ⅳ型膠原為正常GBM中Ⅳ膠原的異構體。新生成的膠原降解異常，GBM增厚。此外，膜攻擊復合物(MAC)可刺激足細胞產生氧自由基，導致Ⅳ型膠原降解減少，也可能是GBM增厚原因之一。除此以外，MN[23]中足細胞過度表達TGF-β、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)。AngⅡ誘導的氧化應激可能激活潛在的TGF-β，從而激活足細胞中的Smads和Ras/ERK信號通路。足細胞中TGF-β活性增強可能導致GBM蛋白過量產生，GBM增厚，GBM降解受損。

活化型FcγR過表達或FcγRⅡB低表達可通過Syk家族激酶促使SOS與Grb2結合，激活Ras相關通路，同時，Ras通路也可以通過抑制型FcγR引起Shc和DOK招募，導致SHIP酪氨酸磷酸化而抑制Ras通路。足細胞FcγR可能參與細胞相關信號傳導通路，介導GBM增厚。另外，腎小球足細胞可分泌金屬蛋白酶(MMPs)，水解GBM蛋白，TGF-β增加MMPs-2和-9的活性[24]，使GBM水解增加。綜上所述，IMN中基底膜損傷可能是：(1)足細胞FcγR通過細胞信號通路介導ECM產生增加，且新產生的ECM速度較降解速度快，導致GBM增厚；(2)足細胞新產生的膠原蛋白不能被正常降解；(3)新合成的ECM在IC附近包裹形成特征性的“峰值”。

足細胞可表達FcγR，FcγR可通過調節機體免疫活性參與IMN。FcγRⅡB低表達，自身免疫反應增強，誘導IMN的發生。FcγR介導足細胞產生過量ECM可導致GBM增厚。另外，足細胞表達的FcγR有可能與PLA2R相似，作為另外一種足細胞自身抗原參與IMN，提示FcγR是一個潛在的IMN發病機制研究靶點。目前該方面的研究還相對較少，有待進一步深入研究，以期望在IMN病因、發病機制、以及靶向治療中找到新的方向。

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