高鈣血癥型卵巢小細胞癌的研究進展

明 昊，代小微，包毅剛，馬 帥，鄭連文

(吉林大學第二醫院,吉林 長春130041)

原發性卵巢小細胞癌(small cell carcinoma of the ovary，SCCO) 是一種原發于卵巢的婦科腫瘤，其惡性度極高，預后極差[1,2]。根據WHO 乳腺和女性生殖道腫瘤2003年版，卵巢小細胞癌被劃分入卵巢雜類腫瘤。其分兩型，一種常伴有血鈣、血磷水平升高，被稱為卵巢小細胞癌高鈣血癥型(SCCOHT)；另一種具有神經內分泌特征，被稱為卵巢小細胞癌肺型 (SCCOPT)。原發性 SCCO極為少見，其相關研究報道大多為個案報道。本文著眼于SCCOHT的組織學發生、診斷及治療方式做一綜述。

1 組織學來源

SCCOHT組織學起源一直沒有統一論調，其與常見的卵巢上皮細胞、性索間質細胞、生殖細胞起源的腫瘤均有較大差異。Young等人針對150名SCCOHT的患者進行相關研究報道，稱手術標本的免疫組化結果證實了腫瘤的上皮性質[3]。但也有學者認為年輕患者腫瘤起源于生殖細胞可能性更大。Ulbright等人認為其組織學與睪丸腫瘤相似，但其中還可見精原細胞腫瘤、畸胎瘤樣組織[4]。外國有學者針對SCCOHT的動物模型做了比較基因組雜交實驗，結果沒有顯示出其與生殖細胞腫瘤或上皮性腫瘤的相關性。多數專家學者認為，盡管SCCO具有一定的上皮性腫瘤的特性，但其組織來源仍不明了[5]。

2 診斷

SCCOHT診斷金標準為病理診斷及免疫組化。但因患者發病年齡較小，入院后往往會被當成良性腫瘤對待，會造成術前準備不充分，手術方式制定不精確，未進行充分的術前溝通等諸多問題，進而對病人的術后護理，康復等造成不必要的麻煩，還易引起患者對醫生的不信任，甚至醫療糾紛。可見初步診斷對治療手段有重大的指導意義。隨著研究的深入，該病種的分子學、基因學、遺傳學已取得較大進展，這為臨床醫生提供了有力的診斷依據。

2.1臨床特征

SCCOHT患者發病年齡為9-44歲，平均年齡為22歲[6]。腫瘤體積較大，平均直徑為15 cm，因此病人可出現腹脹、腹痛及壓迫癥狀。因腫瘤具有旁分泌特征，病人血鈣可升高，甚至表現出高鈣血癥的癥狀，如：疲勞，嗜睡，煩渴，多尿。根據現有的文獻報道，患者血鈣濃度大多數位于2.43-4.80 mmol/L,平均為3.68 mmol/L。且大多數血鈣于術后可降至正常范圍[7-10]。有文獻報道只有10%的病人可表現出高鈣血癥綜合征[3]。

2.2病理學診斷

診斷SCCOHT的金標準為病理及免疫組化。SCCOHT多為單發實性腫瘤，分葉或結節狀，直徑多為 11-20 cm，呈灰白、灰黃色，常伴有囊性變，可見濾泡、 黏液性物質及出血灶，質地軟或脆。鏡下腫瘤主要由相對一致的小細胞組成，成片、島狀、條索狀或梁狀排列。細胞多為圓形或卵圓形，胞質少，核小、染色深，核分裂活躍。80% 腫瘤可出現典型的特征:瘤細胞呈濾泡樣腔隙，大小不等、 形狀不規則，腔內含嗜酸性膠樣物質。約50% 病例可出現胞質豐富、嗜酸性的大細胞，核呈空泡樣，有明顯的核仁，當腫瘤完全由大細胞組成時稱為大細胞變異型高鈣血癥型小細胞癌。少見的變異型包括梭形細胞型、多核細胞型、透明細胞型。10%-15% 病例中可見多少不等的良性黏液腺上皮、非典型黏液上皮或印戒樣細胞。腫瘤無明顯間質，且可伴水腫、黏液變性或玻璃樣變[11]。免疫組化方面該腫瘤可表達EMA、角蛋白、Vimentin，NSE、CD10、WT1及p53[12]。

2.3其他

外國學者指出，血清CA-125對該疾病診斷有參考價值，75%的SCCOHT患者血清CA-125升高[13]。但CA-125表達無特異性，故大多數學者更傾向于將CA-125作為檢測腫瘤復發的一種手段。Stephens等人在針對SCCOHT的分子學研究中發現其具有上調及下調的分子靶點。近年來，關于SMARCA4蛋白在該腫瘤中的作用成為研究熱點。Karanian-Philippe等人發現SCCOHT患者存在明顯的SMARCA4基因突變，進而導致SMARCA4蛋白缺失，這可以成為診斷SCCOHT的一種手段[14]。在Ramos等人的相關研究中，82%存在SMARCA4蛋白缺失，在其中1例不存在SMARCA4基因突變的樣本中發現了SMARCB1表達缺失[15]。Andrew等人也得出類似結論，認為SMARCA4基因突變導致的BRG1蛋白表達缺失可能是SCCOHT的病因之一，并指出這種基因突變可能帶有家族遺傳性且可導致其他惡性腫瘤[16]。William等人對至少有2位SCCOHT患者的3個家族進行分子學研究，發現他們都存在SMARCA4基因缺失，進而造成BRG1蛋白表達缺失，因此認為該腫瘤很可能帶有家族遺傳性[17]。因此基因學檢測及患者的家族史對臨床醫生預估病人病情，初步診斷及制定治療計劃有重要意義，并且可以對患者家族其他女性成員提供重要幫助。但因其價格較高，時間較長，如今尚處于研究階段。

3 治療

Young等人對150名SCCOHT患者做出相關報道，其中50%的患者為FIGOⅠ期，5%為FIGOⅡ期，43%的患者為FIGOⅢ期，1%的患者為Ⅳ期。治療方法為手術聯合輔助化療，4名患者加用放療。術后隨訪發現，14名FIGOⅠ期的患者可無瘤生存1-13年，平均5.7年，一名FIGOⅡb期患者加用放療后無瘤生存7年，其余患者治療效果均較差[3]。Harrison等人對17名SCCOHT的患者進行研究，治療方式為手術聯合輔助化療，另有7名患者加用放療。隨訪結果顯示FIGOⅠ期患者術后存活時間的中位數為40個月，而FIGOⅢ期患者術后僅存活6個月[18]。國外一例個案報道了FIGOⅠC期的SCCOHT患者，僅切除了子宮及雙側附件，未予輔助治療，腫瘤于術后6個月復發[12]。我國報道過1例FIGOⅢc期SCCOHT的病例。該患者術前尿素氮及血鈣升高，故先行降尿素氮及血鈣治療，待其值正常后實施手術。1期手術僅切除患側卵巢，術后給予1療程的化療，后進行二期腫瘤細胞減滅術，二期術后繼續給予化療，共6個療程。隨訪周期為1年，此期內患者無瘤生存[19]。

化療方案的選擇一直沒有統一論調。國外多位學者報道過卡鉑+紫杉醇的化療方案。Woopen等人曾對SCCOHT患者使用該方案治療，6個周期后無復發[20]。Wynn等人使用此方案，同樣得到滿意的療效[9]。近年來，有很多學者選擇VPCBAE(長春花堿，順鉑，環磷酰胺，博來霉素，阿霉素，依托泊苷)方案治療該疾病。Wallbillich報道了3例病例，術后均使用該方案治療，其無瘤生存時間分別為33個月、16個月、1個月[21]。另有國外學者最近報道稱該方案治療效果滿意[22,23]。

結語

SCCOHT患者發病年齡較輕，平均年齡為22歲，且預后極差，75%的患者在1-2年內死亡[24]。且其不具有特異性臨床特征，往往因壓迫癥狀就診，故發現時腫瘤體積已較大，分期較晚。年輕女性多有生育要求，故手術范圍的選擇及術后輔助治療的方式與其他婦科惡性腫瘤有較大區別。近年來針對SCCOHT的研究雖然不斷增加，但總體數量較少，報道也大多以個案報道為主。如今生活水平上升，人們對身體健康愈發重視，隨著定期體檢的人群日益增多，疾病也會越來越多被發現。如何準確的診斷、治療SCCOHT值得國內外學者不斷研究。

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