Meige綜合征臨床研究進展

曹桂領,姚 敏,何金婷,徐忠信

(吉林大學中日聯誼醫院 神經內科，吉林 長春130033)

Meige綜合征是神經內科相對少見的一種頭面部肌張力障礙性疾病,由法國神經病學家Henry Meige于1910年首次描述[1]。其發病機制尚不完全清楚。神經電生理及神經影像學研究推測該病可能與中腦、丘腦、紋狀體等錐體外系病變有關，但臨床上缺乏診斷的金標準，依據病史、臨床表現等予以的診斷誤診率較高。現有的治療方案，包括藥物治療、局部肉毒素A注射、腦深部電刺激及手術治療，僅能部分緩解眼瞼-口周肌張力障礙，不能完全治愈該病[2]。鑒于上述診斷和治療現狀，本文擬就Meige綜合征的發病機制、臨床特點和治療做一簡要綜述。

1 臨床特點及分型

本病起病緩慢，病程長，發病年齡多在40-60歲之間，也有年齡在小于20歲及大于60歲發病的報道[3]。國外有學者就肌張力障礙發病年齡做了meta分析，結果顯示Meige綜合征的發病年齡為55.7歲[4]。有研究認為年齡是Meige綜合征發病的一個獨立危險因素[5]。女性較男性多發，男女發病比例約1∶2-3。Meige綜合征主要臨床表現為不自主的眼瞼痙攣或(和)口-下頜不自主抽動，有的患者以單側眼瞼痙攣為首發癥狀，逐漸累及雙側，進展出現口面部肌張力障礙，多在患病后3-5年進展較快[6]。部分患者還可合并伸舌、撅嘴、咀嚼、磨牙、鬼臉、斜視、頸闊肌不自主收縮等癥狀。患者眼瞼-口周痙攣癥狀可在吹口哨、唱歌、睡眠或放松、提拉眼瞼、飲酒、打哈欠時消失，被稱為“trick現象”。

國內有學者依據口面部肌張力障礙發生部位將Meige綜合征分為三型：(1)眼瞼痙攣型：僅出現眼瞼的痙攣，皺眉等；(2)眼瞼-口下頜痙攣型：除表現眼瞼痙攣型患者出現的癥狀外，還合并口周、下頜、顏面部的肌肉痙攣；(3)口-下頜肌張力障礙型：僅表現為口周-下頜肌張力障礙表現，無眼瞼痙攣癥狀[7]。國外學者依據頜面部肌張力障礙出現的部位，將頜面部肌張力障礙分為：眼瞼痙攣、口下頜肌張力障礙、眼瞼痙攣合并口下頜肌張力障礙[8]。只有眼瞼及口下頜肌張力障礙合并出現時，才稱為Meige綜合征。臨床上亦有眼瞼痙攣與口下頜肌張力障礙可進展為眼瞼-口下頜痙攣的報道[9]。

2 發病機制

Meige綜合征的發病機制目前尚不確切，結合病史、臨床檢查等推測Meige綜合征的發病機制可能系創傷、心理、自身免疫、遞質功能紊亂、長期口服神經抑制或抗精神病藥物、生活環境及遺傳因素所致。但最近研究發現除外繼發性Meige綜合征外，環境及心理因素引起的遞質功能紊亂、遺傳易感因素、大腦皮層抑制性減弱等原因引起Meige綜合征的機制逐漸被接受，并被不同的神經生理和神經影像學證實[4]。目前國內外學者認為Meige綜合征發病可能與繼發性因素、遞質功能紊亂、遺傳易感性、大腦皮層抑制性減弱等機制相關。

2.1繼發性Meige綜合征

繼發Meige綜合征多發生于遲發型肌張力障礙或神經系統原發性疾病。有報道10%-20%患者服用神經抑制藥物后出現遲發型頭頸部肌肉肌張力障礙，尤其在服用神經抑制藥物1年以上更易發病[4]。該類患者發生遲發型肌張力障礙后出現Meige綜合征的機制可能與長期的神經抑制藥物導致以基底節區為中心的機能異常有關[4]。近期研究報道，除外神經抑制藥物，鎮吐藥、多巴胺激動劑、喹諾酮類抗菌藥、非典型抗精神病藥物等也可誘導出現肌張力障礙[10]。口服多巴胺拮抗劑、四苯喹嗪治療Meige綜合征合并的焦慮失眠癥狀時，可加重患者眼瞼痙攣癥狀[11]。除藥物誘發的Meige綜合征外，也有少數口腔手術、車禍致顏面部外傷、卒中、腦干白質脫髓鞘、腦乏氧、雙側丘腦切開術后等原因誘發肌張力障礙的報道[12]。

2.2遞質功能紊亂

長期焦慮、創傷后應激障礙(post-traumatic stress disorder,PTSD)等精神刺激，工作、生活環境變化引發的焦慮或應激狀態可提高體內的腎上腺激素水平。長期處在慢性焦慮狀態下，較高的腎上腺皮質激素水平可通過下丘腦-垂體-腎上腺軸的反饋性抑制效應下調腎上腺激素水平，提高腦脊液中促腎上腺皮質激素釋放因子濃度，增加糖皮質激素受體數量，最終出現腎上腺皮質功能減退，皮質醇水平降低[13]。另有研究發現，應激狀態所致的機體皮質醇增高會引起中腦邊緣紋狀體多巴胺能釋放增加[14]。根據這一理論，慢性焦慮狀態下的體內低皮質醇水平可導致中腦邊緣紋狀體內多巴胺水平降低。動物模型研究顯示紋狀體內多巴胺水平低下時，大腦皮層對三叉神經眨眼反射的緊張性抑制作用減低，眨眼、瞬目反射增加，誘發眼瞼痙攣[15]。

2.3遺傳易感性

肌張力障礙家族史被Henry Meige首次提出，隨后Tolosa報道了7名患者不自主運動障礙的家族史[1]。原發性Meige綜合征患者并無確定的致病基因，但經典的DYT1ΔGABA未表達個體很少表現出頭頸部肌張力障礙，絕大多數TOR1A、THAP1突變的患者均表現出頭頸部不同形式的肌張力障礙[16]。Percham等報道了240例良性特發性眼瞼痙攣患者，其中合并口下頜肌張力障礙的患者占31%，其中32%患者有家族性肌張力障礙家族史[16]。最近，Kumar等[17]報道了2例GNAL基因突變所致頭頸部肌張力障礙的病例，為頭頸部肌張力障礙的遺傳易感性提供了新的病例支持。其中1例為50歲德國男性患者，攜帶了p.Gly213Ser突變基因，表現為眼瞼痙攣-下頜肌張力障礙，逆行，斜頸，側眼，頭部震顫。1例為50歲日本女性患者，攜帶了p.Ala353Thr突變基因，僅表現為頸部肌張力障礙。Meige綜合征總體發病率女性高于男性，有學者研究認為特定的雌激素受體的影響導致女性發病率高于男性[18]。

2.4大腦皮層抑制性減弱

目前部分學者研究認為大腦皮層抑制性神經元活性減弱是Meige綜合征發病的機制之一。Curra[19]等學者研究了23例頭面部肌張力障礙患者，與對照組比較，相同的經顱磁刺激，患者眼輪匝肌與口周肌肉靜止無收縮時大腦皮層沉默期時間明顯少于對照組，Meige綜合征組少于眼瞼痙攣型組，提示肌張力障礙患者大腦皮層中間抑制神經元興奮性減低，抑制性減弱。Dressel[20]等應用靜息態功能磁共振技術對Meige綜合征的眼瞼痙攣-口下頜肌張力障礙型、眼瞼痙攣型及正常對照組，三組受試者大腦皮層進行監測后發現：兩組肌張力障礙患者在吹口哨期間，本體感覺及腹側前運動皮層的活動增強，大腦皮層的沉默期縮短；兩組肌張力障礙患者的安靜期均較對照組縮短，且Meige綜合征組較眼瞼痙攣型組更短，提示Meige綜合征患者大腦皮層抑制性神經元的活性降低。

3 治療方案

Meige綜合征的治療主要是對癥治療，尚無有效治愈方法。當前臨床治療方案大致分為藥物治療、局部肉毒素A注射治療、深部腦電刺激和手術治療。

3.1藥物治療

目前該病在臨床上單藥治療效果欠佳，常采用聯合用藥的方式緩解癥狀。根據當前對Meige綜合征發病機制及藥理學方面的研究進展，臨床常用口服藥大致分以下4類：①多巴胺受體阻滯藥物。可能與抑制突觸前膜乙酰膽堿釋放，增強中樞γ-氨基丁酸能神經元的突觸后抑制有關。②抗膽堿能藥物，有報道稱大劑量的抗膽堿藥可緩解原發性Meige綜合征的臨床癥狀[21]。③GABA-β受體激動藥，降低神經突觸間傳導，減低神經興奮性，起到緩解痙攣的作用[22]。④GABA增強藥物，如地西泮、氯硝西泮。但有報道稱氯硝西泮聯合奧氮平會加重Meige綜合征眼瞼痙攣。

3.2局部A型肉毒素注射治療

肉毒素(botulinum toxin，BTX)是G+梭狀芽孢桿菌在厭氧環境繁殖過程中產生的一種細胞外毒素，依據毒性和抗原性不同，可分為A、B、C1、C2、D、E、F、G 8個類型[23]。其中A型肉毒素(BTX-A)局部注射可與周圍膽堿能神經元高度選擇性結合，并具有神經元內作用，阻斷Ca2+介導的突觸前膜，抑制神經介質-乙酰膽堿的釋放，產生痙攣肌肉組織的失神經支配作用，達到緩解肌肉痙攣的效果[24]。亦有報道局部注射BTX-A聯合藥物治療、手術治療可提高BTX-A治療效果[25]。國內學者黃光等[25]對30例Meige綜合征患者行BTX-A局部注射聯合口服抗痙攣藥物治療有效率可達100%。神經細胞突觸末梢具有再生功能，可形成新的運動終板，重建突觸傳遞通路，使原失神經支配的肌肉恢復神經支配，最終導致肌痙攣復發。故BTX-A的療效會隨著神經突觸的形成逐漸消退，需重復注射，一般注射2-7天后出現癥狀緩解，療效可維持3-4個月[26]，大多數患者每年注射3-4次。BTX-A不具有透過血腦屏障功能，只作用于外周神經的突觸間傳導，重復注射時不會出現嚴重不良反應。但有人指出BTX-A本質是異種蛋白質，具有免疫原性，長期反復使用可產生抗體，影響治療效果，主張每次治療間隔時間不得小于3個月，以免產生抗藥性[27]。精準的定位和量化，是肌張力障礙肌肉BTX-A治療的關鍵，研究認為肌電圖在該方面發揮重要作用[28]。BTX-A局部注射也存在一些不足，不同部位痙攣肌肉的注射劑量，現尚未統一標準，易出現注射劑量的偏大，浸潤到鄰近肌肉組織，出現輕面癱、眼瞼閉合不全等鄰近肌肉的局部麻痹癥狀。建議從小劑量開始注射，特別是在口周肌張力障礙中。

3.3深部腦電刺激

伴隨著神經外科立體定位技術的進步，深部腦電刺激(Deep brain stimulation，DBS)逐漸成為治療Meige綜合征的新型治療手段，特別是藥物控制欠佳，對A型肉毒毒素局部注射反應不敏感的患者[6]。臨床上常用的治療靶點有蒼白球內側(globuspallidusinterna，GPi)和丘腦底核(subthalamicnucleus，STN)。由于蒼白球體積大易于定位，在基底節環路中的作用較丘腦底核強，因此國外的較多病例選擇蒼白球內側作為治療靶點。其機制是通過高頻率電刺激改變基底神經節的異常放電，使基底神經節傳導環路形成一個新的平衡，達到緩解肌張力障礙的目的[28]。但是亦有關于GPi-DBS治療Meige綜合征后出現身體別的部位出現肌張力障礙的報道[29]。Reese[30]報道了一個關于雙側GPi-DBS患者術后長達78個月的隨訪，其中一例患者隨著DBS強度的增加，逐漸出現帕金森步態。Ostrem[31]等也報道了行雙側GPi-DBS后，患者出現身體其他部位肌張力障礙及運動協調功能下降的病例。目前，使用DBS技術治療Meige綜合征在我國國內已開展。已報道的STN-DBS治療3例Meige綜合征患者，隨訪24個月耐受性良好，無不良反應[32]。目前關于STN-DBS治療肌張力障礙的病例數還較少，就STN靶點是否優于GPi靶點，還有待于更多的病例及更長時間的隨訪驗證[33]。

3.4手術治療

國內外均有關于手術治療Meige綜合征的報道，在一定程度上緩解了癥狀。國外也有雙側蒼白球切開術治療帕金森病合并眼瞼痙攣型Meige綜合征的案例[34]。手術雖然為Meige綜合征患者提供了一種新的治療方案，但作為有創性手段，適用于無法長期耐受藥物治療、不愿接受反復BTX-A注射的患者，且患者心肺功能需能耐受手術。目前手術治療Meige綜合征的病例樣本量較小，隨訪時間短，仍需要更多的病例及觀察來驗證手術治療的遠期療效。

綜上，目前對Meige綜合征的病因、發病機制、治療的認知已經有了很大的提高，但尚無根治的治療方案。該病影響患者日常生活與社交，給患者及家庭帶來了很大的心理和經濟負擔。當前的治療方案還是以口服藥物、局部A型肉毒素注射治療、腦部電刺激治療為主，且已取得肯定的治療效果。手術治療Meige綜合征作為治療該病的一種新手段，雖有報道取得了一定的治療效果，但臨床病例尚少，需要更多的循證醫學支持。Meige綜合征系神經系統少見疾病，需要各地域間的相互合作，從流行病學、遺傳、分子等角度進一步揭示發病機制及特點，為臨床診治提供更多依據。

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