Fibroscan在慢性乙肝纖維化診斷中的研究進展

彭昭宣 周正偉 汪 靜

西南醫科大學附屬中醫醫院肝膽病科，四川瀘州 646000

全世界乙型肝炎病毒（HBV）慢性感染者約3.5億，我國約1億，其中HBV攜帶者約占80%[1]。各種慢性肝病發展形成肝纖維化，最終導致肝硬化甚至肝癌等不可逆的后果。在我國肝硬化和肝癌主要由HBV感染所致。對于早中期肝纖維化，及時發現并得到正確治療，可以使其發生逆轉或消失[2-3]。因此，盡早明確肝纖維化的程度并對癥治療，對延緩肝硬化和肝癌的發生，降低病死率有著重要作用。目前肝臟穿刺活檢仍是判斷肝纖維化的“金標準”，但它存在局限性，如有創性、取樣誤差、標本較小、讀片誤差、重復性不佳等[4]。Fibroscan檢測肝臟硬度值（liver stiffness measurement，LSM）具有快速、簡便、無創、無痛苦及重復性好等優點[5]，能夠盡早發現肝纖維化，及早指導醫師進行抗肝纖維化及抗病毒治療，現將近年來Fibroscan在慢性乙肝纖維化診斷中的研究進展作以下綜述。

1 Fibroscan的工作原理及方法

Fibroscan是以超聲技術為基礎的一種無創檢測肝組織纖維化程度的新方法。其取樣容積約4mL，為肝活檢的100倍。其基本原理為：通過超聲成像系統采集肝臟組織內產生的瞬間剪切波數據，然后用此超聲波估算出肝組織的位移，從而得出剪切波在組織內傳播的具體情況，通過這種方法獲得不同彈性系數組織的相對硬度圖[6]，進而估計出肝組織的硬度。肝臟剪切波的速度與肝組織的硬度程度密切相關，肝組織越硬，剪切波在肝組織內傳播速度越快，所顯示的彈性值也越高，由此可判斷肝纖維化程度[7]。其具體操作方法為：在檢查時，受檢者取平臥位，雙手抱頭，選取患者右側腋前線到腋中線第7～9肋間隙定位并標記，保持前后檢測位置一致，被檢測者連續成功獲得10次回波，以中位數代表最終檢測結果，并要求四分位間距小于中位數的1/3，成功率（成功獲得回波次數/總發射次數）≥60%時結果被認為可靠[8-9]。

2 Fibroscan診斷慢性乙肝纖維化的參考值

通常認為肝臟硬度值LSM正常參考值范圍為2.8～7.4kP[10]。一項對2772例慢性乙肝患者薈萃分析則得出：診斷肝硬化臨界值的LSM為11.7kPa，其敏感性為84.6%，特異性為81.5%[11]。Marcellin等[12]的一項多中心前瞻性研究，提示11.0～18.2kPa可作為排除和診斷肝硬化的臨界值。侯金林等[13]對375例代償期的進展性肝纖維化患者進行Fibroscan檢測后得出：排除進展性肝纖維化的界值為7.1kPa，診斷其的界值為 12.7kPa；當膽紅素正常、ALT ＜ 2×ULN時，排除肝纖維化的臨界值為7.4kPa，診斷肝纖維化的臨界值為10.6kPa；但當膽紅素正常、ALT≥2×ULN，排除肝纖維化的臨界值為7.5kPa，診斷肝纖維化的臨界值為12.7kPa；通過進一步分析得出，當ALT＜5ULN時，排除肝硬化的LSM臨界值為10.4kPa，診斷肝硬化的LSM臨界值為17.3kPa；但當ALT≥5ULN時，排除和診斷肝硬化的LSM臨界值則分別為13.7kPa和25.0kPa。

我國《瞬時彈性成像技術診斷肝纖維化專家意見》[10]指出：當膽紅素異常時，LSM≥29.2kPa則診斷肝硬化，LSM≥17.0kPa則診斷進展性肝纖維化，LSM＜9.1kPa則可以排除肝硬化可能，LSM＜7.8kPa則排除進展性肝纖維化，LSM無法確定肝纖維化分期時，可待膽紅素正常后再次行TE檢查，再應用正常膽紅素臨界值診斷。而當膽紅素正常時，LSM≥17.5kPa即可診斷肝硬化，LSM≥12.4kPa即診斷進展性肝纖維化，LSM＜10.6kPa則應排除肝硬化可能，LSM≥9.4kPa診斷顯著肝纖維化，LSM＜7.4kPa就可排除進展性肝纖維化，當LSM在7.4～9.4kPa時，如無法決定臨床分期時，可考慮行肝穿刺活組織檢查。當轉氨酶正常時，LSM≥12.0kPa診斷肝硬化，LSM≥9.0kPa診斷進展性肝纖維化，LSM＜9.0kPa排除肝硬化，LSM＜6.0kPa排除進展性肝纖維化，LSM 在6.0～9.0kPa時，如無法決定臨床分期時，可考慮肝穿刺活組織檢查。

WHO發布的2015年《慢性HBV感染預防管理與治療指南》推薦慢性乙肝患者可用TE技術來評價肝纖維化，并指出顯著肝纖維化臨界值為7～8.5kPa，其敏感性和特異性分別為76%、82%，陽性預測值和陰性預測值分別為74%、84%，肝硬化臨界值為11～14kPa，其敏感性和特異性分別為86%、87%，陽性預測值和陰性預測值分別為42%、98%[13]。

3 Fibroscan在慢性乙肝纖維化診斷中的臨床運用

大量臨床研究顯示運用Fibroscan檢測能及時地發現乙肝肝纖維化，盡早地進行干預治療措施，以預防肝硬化、肝癌的發生。王琳等[14]通過比較Fibroscan檢查和血清學指標評價肝纖維化后發現運用Fibroscan來診斷中重度肝纖維化的臨床價值更高，對及早發現肝纖維化并準確判斷纖維化程度具有重要作用。另有國外研究顯示[15]：S0～S4的慢性肝病患者肝硬度值逐漸增加與肝纖維化的病理變化及進展是保持一致的。肝細胞的變性與壞死易引起纖維結締組織增生而形成纖維間隔，包繞再生肝臟結節或使殘留肝小葉被分割而形成假小葉[16]，則提示肝硬度值可較好的反映肝纖維化程度，為臨床肝纖維化的干預治療提供依據。余素瓊等[17]通過研究發現Fibroscan能夠準確地分析HBV感染者肝纖維化程度及相關肝硬度值，可用于指導臨床醫師及時識別肝纖維化并給予治療，以預防肝硬化、肝癌的發生。CHan等[18]通過對161例患者的研究得出：ALT正常者，若LSM低于5kPa，則無需進行抗病毒治療，若LSM值高于9kPa，則不行肝活檢就可進行抗病毒治療，若LSM為6～9kPa，則有必要進行肝活檢，但當患者ALT升高時，LSM在7～12kPa才需要進行肝活檢。對于ALT＜2×ULN的慢性乙肝患者，統計目前的文獻，有約30%以上的患者肝臟病檢提示≥G2或和S2期[19-20]，HBV攜帶者盡管肝功能正?；蜉p度異常，但仍有相當一部分患者存在肝纖維化，而Fibroscan檢測能夠很好區分G2、S2以上分期，能夠更早向醫師提示治療的時期。耿曉霞等[21]對125例ALT＜2×ULN的慢性乙肝患者行肝臟穿刺活檢，同時應用Fibroscan檢測，結果肝炎癥活動度G2、G3期分別有58、18例，LSM 分別是（6.54±1.58）和（9.14±3.12）kPa，肝纖維化S2、S3期分別有28、16例，LSM分別是（6.84±1.72）和（9.47±3.16）Kpa。

我國2015年《慢性乙型肝炎防治指南》[22]指出：ALT＜2×ULN、肝組織學顯示Knodell HAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2時，就應積極進行抗乙肝病毒治療。因此Fibroscan檢測能減少部分慢性乙肝患者免受肝穿之苦，及早發現肝纖維化，為干預治療提供依據。

4 Fibroscan的局限性和影響因素

研究發現LSM受肝臟炎癥活動度，即轉氨酶和膽紅素水平升高的影響[23]。穆曉潔等[24]通過研究發現慢性乙肝患者的LSM值隨TBIL及AST、ALT值上升而升高。Oliveri等[25]對297例慢性乙肝患者分析后發現ALT升高時，LSM值可升高1.3～3倍。在肝硬化患者中，當ALT升高＜3倍ULN時，對LSM值影響不大[26-27]。此外膽汁淤積、肝淤血、肥胖或肋間隙過窄、進食以及患者合并腹水等因素也不同程度的影響LSM值。

5 問題與展望

總而言之，運用Fibroscan檢測肝臟硬度值具有快速、簡便、無創、無痛苦及重復性好等優點，已成為一種無創診斷肝纖維化的好方法。目前國內外針對運用Fibroscan診斷慢性乙肝纖維化的研究屢見不鮮，但有關Fibroscan診斷慢性乙肝纖維化較為全面的數據庫還沒有統一建立起來，進一步完善相關診斷數據庫，為臨床診斷提供更多、更全的數據，將會更好的指導臨床診治。