抗癆治療所致肝功能損傷的防治策略

孟芳芳

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院閔行分院感染科 上海 201199）

我國(guó)是結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家之一，估計(jì)每年約有130萬(wàn)新發(fā)病例，且近年來(lái)有逐漸抬頭趨勢(shì)，為了有效的防控結(jié)核病，我國(guó)制定了DOST策略，采用標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，在醫(yī)護(hù)人員的監(jiān)督下完成并推廣此化療方案，而抗癆治療最常見的不良反應(yīng)為藥物性肝損傷（drug-induced liver injury DILI），據(jù)夏愔愔報(bào)道，我國(guó)抗癆藥物所致DILI的發(fā)生率為11.90%[1]。深入探討抗癆治療中DILI的發(fā)病特點(diǎn)、易患因素，從而采取積極的防治策略，可以幫助患者取得抗癆治療的最佳效果，避免DILI的進(jìn)一步加重，具有十分重要的臨床意義。現(xiàn)就抗結(jié)核治療中DILI的防治策略做一綜述，供臨床參考。

1.抗結(jié)核藥物所致DILI的臨床分型及臨床表現(xiàn)

抗結(jié)核藥物所致DILI約90%以上病例表現(xiàn)為急性肝損傷，少數(shù)病例可發(fā)生威脅生命的急性肝衰竭[2]。目前臨床分型多依據(jù)化驗(yàn)檢查的酶學(xué)指標(biāo)，將抗結(jié)核藥物所致DILI分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型。（1）肝細(xì)胞損傷型；血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）≥2ULN且（ALT/ULN）/（ALP/ULN）≥5。臨床癥狀不明顯或有輕度惡心、嘔吐、乏力或咽部異物感，此型臨床最多見。（2）膽汁淤積型：血清ALP≥2ULN且（ALT/ULN）/（ALP/ULN）≤2。（3）混合型：臨床化驗(yàn)指標(biāo)介于肝細(xì)胞損傷型與淤膽型之間，（ALT/ULN）/（ALP/ULN）在2～5之間。

抗結(jié)核藥物所致DILI有少部分表現(xiàn)為慢性肝損傷。可表現(xiàn)為慢性肝炎型、肝內(nèi)淤膽型、脂肪肝型等等。常常不影響抗癆藥物的正常治療，但應(yīng)引起臨床醫(yī)護(hù)人員的高度重視，因?yàn)槁訢ILI可能導(dǎo)致患者肝臟的永久性損害，即使停藥后也可能進(jìn)一步加重。

最嚴(yán)重的DILI類型是肝衰竭，由于肝臟的合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償，導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生凝血機(jī)制障礙、黃疸、肝性腦病、腹腔積液的發(fā)生，如果病程在兩周以內(nèi)，且出現(xiàn)Ⅱ度以上肝性腦病為特征的肝衰竭，為急性肝衰竭。患者可表現(xiàn)為：①極度乏力、明顯厭食、腹脹、惡心嘔吐。②短期內(nèi)黃疸進(jìn)行性加重。③出血傾向明顯，凝血酶原活動(dòng)度≤40%。④肝臟體積進(jìn)行性縮小。如果起病較急，2～26周內(nèi)逐漸出現(xiàn)上述臨床表現(xiàn)者，診斷為亞急性肝衰竭。臨床抗癆治療過程中，若發(fā)現(xiàn)肝衰竭的早期臨床表現(xiàn)，應(yīng)及時(shí)將患者轉(zhuǎn)至具備人工肝的醫(yī)院進(jìn)行治療，積極挽救患者生命。

2.與DILI相關(guān)危險(xiǎn)因素的防治策略

雖然發(fā)生DILI與患者的自身多種因素有關(guān)，如營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、年齡、性別等，但在我們臨床工作中觀察到，患者合并的臨床狀況，比如合并慢性乙肝、丙型肝炎、HIV感染、酗酒等，更是我們臨床工作中應(yīng)該加強(qiáng)監(jiān)護(hù)的情況。通過楊燕子的研究表明，對(duì)肺結(jié)核患者實(shí)施恰當(dāng)?shù)念A(yù)防性干預(yù)可明顯提升治療效果，并能夠明顯降低并發(fā)癥發(fā)生率，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3]。

2.1 慢性乙型病毒性肝炎

多項(xiàng)研究表明，對(duì)于慢性乙型肝炎合并肺結(jié)核患者，在進(jìn)行抗結(jié)核治療時(shí)，發(fā)生肝功能損傷的可能性更大，甚至高達(dá)59%，以致部分患者由于嚴(yán)重肝損傷而中斷抗結(jié)核治療。目前對(duì)于化療藥物與HBV之間相互作用的關(guān)系尚未完全闡明。在抗結(jié)核治療過程中，HBV再激活被大家所公認(rèn)，而HBV活躍復(fù)制所誘導(dǎo)產(chǎn)生的炎癥環(huán)境，可改變肝臟解毒功能并增加藥物對(duì)肝臟的毒性。這可能是慢性乙型肝炎合并肺結(jié)核患者，抗結(jié)核治療過程中易于發(fā)生肝損傷的機(jī)制。HBV再激活是指HBV病毒攜帶者在接受細(xì)胞毒性藥物治療或免疫抑制劑治療后，導(dǎo)致HBV復(fù)制增強(qiáng)，同時(shí)造成肝臟功能損傷的一種臨床表現(xiàn)。陳衛(wèi)國(guó)報(bào)道了結(jié)核病患者合并HBV攜帶者，在抗結(jié)核治療前預(yù)防性應(yīng)用拉米夫定抗病毒治療，結(jié)果表明，預(yù)防性應(yīng)用抗病毒治療的患者，未觀察到HBV再激活現(xiàn)象，大大降低了抗結(jié)核治療過程中的肝損傷。施海燕等的研究表明，慢性HBV感染合并肺結(jié)核患者使用恩替卡韋及拉米夫定治療后，肺結(jié)核患者抗癆治療過程中，肝損傷發(fā)生率、中止治療率均較對(duì)照組顯著下降。進(jìn)一步的比較發(fā)現(xiàn)，恩替卡韋比拉米夫定具有更強(qiáng)效的抑制病毒的作用。因此，我們的策略是：（1）針對(duì)HBV攜帶者合并肺結(jié)核，在抗結(jié)核治療同時(shí)選用恩替卡韋抗病毒治療。（2）對(duì)于慢性乙型病毒性肝炎活動(dòng)期，首先采用恩替卡韋抗病毒治療1個(gè)月，待肝功能復(fù)常后再進(jìn)行抗癆治療。囑患者遵醫(yī)囑按時(shí)按量服藥，堅(jiān)持接受治療并定期的進(jìn)行復(fù)查，不能夠隨意終止或是更改治療計(jì)劃。（3）如果慢性乙肝患者進(jìn)展至肝硬化，則抗癆治療的同時(shí)積極抗病毒治療，同時(shí)注意糾正低蛋白血癥等。

2.2 慢性丙型肝炎

與慢性乙型肝炎類似，患有慢性丙型肝炎的患者，在抗結(jié)核治療時(shí)，約有30%的患者發(fā)生了肝功能異常，而沒有合并丙肝感染的患者，僅有11%發(fā)生了肝功能損害。由此可見，合并慢性丙型肝炎的肺結(jié)核患者亦容易發(fā)生DILI。在進(jìn)行抗癆治療之前，應(yīng)及早監(jiān)測(cè)HCV-RNA或者丙肝抗體。若血清HCV-RNA呈陽(yáng)性，應(yīng)及早采取抗病毒治療措施。目前慢性丙肝的標(biāo)準(zhǔn)治療措施主要是長(zhǎng)效干擾素聯(lián)合利巴韋林治療（PEG IFNα-2a+RBV），近年來(lái)上市的直接抗病毒口服制劑（DAA），如鹽酸達(dá)拉他韋片聯(lián)合阿舒瑞韋軟膠囊、索非布韋和達(dá)卡他韋等，有望開創(chuàng)慢性丙型肝炎治療的新時(shí)代。

2.3 慢性酒精中毒患者

酒精有潛在導(dǎo)致肝功能損害的作用。多項(xiàng)研究證實(shí)嗜酒者在抗癆治療時(shí)，可發(fā)生肝功能損害。長(zhǎng)期酗酒者，血液中濃度過高的酒精使肝組織長(zhǎng)期處于重負(fù)荷工作中，造成酒精性脂肪肝、肝硬化，使肝臟解毒能力下降。邱鳴等研究了酒精性肝病患者抗結(jié)核治療方案的選擇，結(jié)果表明，酗酒年限與抗癆藥物所致肝損害的發(fā)生率呈正相關(guān)，具有明顯的相關(guān)性。有報(bào)道，即使在單用異煙肼預(yù)防肺結(jié)核的患者中，也發(fā)現(xiàn)嗜酒者比不飲酒者更容易發(fā)生肝功能損害。隨著我國(guó)人民生活水平的提高，酗酒者在人群中的比例逐年升高，酒精所致肝功能損害已經(jīng)成為我國(guó)不可忽視的問題。針對(duì)酗酒者合并肺結(jié)核患者的護(hù)理，抗癆治療之初，即應(yīng)詳細(xì)詢問飲酒史，包括飲酒量、酒精度、酗酒時(shí)間等，首要的關(guān)鍵防治措施是及時(shí)勸告患者戒酒。宣講飲酒對(duì)肝功能的危害。同時(shí)加強(qiáng)護(hù)肝治療，選用多不飽和卵磷脂/磷脂酰膽堿等護(hù)肝藥，同時(shí)注意改善繼發(fā)性營(yíng)養(yǎng)不良。每日補(bǔ)充蛋白質(zhì)，給予富含飽和脂肪酸飲食。從而減輕酒精性肝病的病理病變。

2.4 脂肪肝

脂肪肝患者存在肝臟血流灌注障礙，肝血流量下降，使肝臟對(duì)藥物固有清除率下降，肝藥酶活性降低，導(dǎo)致抗癆藥物血藥濃度升高，從而增加了毒性。有統(tǒng)計(jì)表明，脂肪肝患者，抗結(jié)核治療時(shí)藥物性肝損傷率為22.0%，遠(yuǎn)高于無(wú)脂肪肝情況下的14.3%。當(dāng)飛利肝寧膠囊是當(dāng)藥與水飛薊的提取物，具有保護(hù)肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的作用，同時(shí)降低肝脂和血脂，可改善肝臟血流量，能有效防治非酒精性脂肪肝。針對(duì)脂肪肝患者合并肺結(jié)核，抗癆治療同時(shí)，加用當(dāng)飛利肝寧膠囊護(hù)肝治療，可起到事半功倍的效果。

綜上所述，抗結(jié)核治療過程中發(fā)生藥物性肝損傷是常見的臨床合并癥，其中合并病毒性肝炎是發(fā)生DILI的最常見原因。針對(duì)不同病毒感染以及肝功能損害的嚴(yán)重程度，依據(jù)患者合并存在的臨床合并癥，分析導(dǎo)致肝功能損害的原因，采取相應(yīng)的防治策略，具有十分重要的臨床意義。

[1]夏愔愔，詹思延.國(guó)內(nèi)抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的綜合分析.中華結(jié)核和呼吸雜志，2007,30(6)：419-423.

[2]Harshad Devarbhavi.An update on drug-induced liver injury. J Clin Exp Hepatol.2012,2(3)：247-259.

[3]楊燕子.探討護(hù)理干預(yù)在肺結(jié)核護(hù)理中的臨床應(yīng)用效果[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息摘 ,2017,17（39）.187.