淺談知柏地黃方的藥學研究

趙權濤 姚田華

（浙江省平湖市中醫院藥劑科 浙江 平湖 314200）

知柏地黃方是經過漫長歷史考驗而得以保留的經典方，其有效性是不言而喻的，而且功效明確。此方源于《景岳全書》，由知母、黃柏、熟地黃、山茱萸、山藥、丹皮、茯苓、澤瀉組成。主治肝腎陰虛火旺所致的潮熱盜汗、口干咽干、腰膝酸軟、耳鳴遺精、小便赤短等癥。知柏地黃方反映了中醫辨證論治和整體調節的組方思想，具有良好的臨床應用價值和保健效果。本文謹就近年來該方的制劑、質量控制方面，稍作整理，以供臨床參考。

1.組方論述

知柏地黃方是在六味地黃方的基礎上加知母、黃柏而成。方中熟地黃、山茱萸味厚者也，味厚為陰中之陰，故足以補腎間之陰血；山藥、茯苓甘淡者也，甘能制濕，淡能滲濕，故足以去腎虛之陰濕；澤瀉、牡丹皮咸寒者也，咸能潤下，寒能勝熱，故足以去腎間之濕熱；黃柏、知母苦潤者也，潤能滋陰，苦能瀉火，故足以服龍雷之相火。故陰虛火旺而致的骨蒸勞熱、虛煩盜汗，腰背酸痛，遺精，頭暈目眩、耳鳴耳聾、牙痛、咽喉腫痛等證均可使用該藥。

2.制劑特點

此方傳統的劑型為丸藥和湯劑，近年來多個科研單位和生產廠家紛紛對傳統劑型進行多種劑型改進。現已有顆粒劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、片劑等劑型使用于臨床。

2.1 濃縮丸

知柏地黃丸可分為水蜜丸、小蜜丸、大蜜丸和濃縮丸，各具特點。濃縮丸采用牡丹皮、山藥、山茱萸部分打細粉，部分提取的工藝，提高了療效，并且制定了含量測定方法，對產品質量進行有效控制。因不需要嚼服，日用量也大大減少，目前已經成了主流產品。

2.2 顆粒劑

知柏地黃顆粒是通過采用新輔料及新工藝而制成的劑型[1]，較丸劑具有溶散時間短、釋放速度快、防濕性能強、質量穩定、服用方便等優點。

2.3 軟膠囊

知柏地黃軟膠囊是在知柏地黃丸的基礎上，采用先進工藝精制而成，由于在制備過程中不需要經過高溫加熱，其所含熱敏性成分如丹皮酚、熊果酸等較其它制劑損失少、含量高。該劑型具有工藝先進、質量穩定、生物利用度高等特點。

3.質量控制特點

知柏地黃制劑成分復雜，目前采取的質量控制方式主要有薄層層析法、紫外光譜法、高效液相色譜法等。《中華人民共和國藥典》（2015年版一部）[2]知柏地黃濃縮丸質量控制是高效液相法測量丹皮酚和馬錢苷含量。由于紫外-可見分光光度法和薄層色譜法相對高效液相法誤差較大，目前高效液相法已成為該制劑主要的質控方法。

3.1 丹皮酚的含量測定

洪箐[3]采用高效液相色譜（HPLC）法，以ODS為固定相，甲醇-水（70∶30）為流動相，檢測波長為274nm，測定了知柏地黃濃縮丸中丹皮酚的含量。結果表明丹皮酚在一定范圍內線性關系良好，回收率高，穩定性好，操作簡捷，結果準確。吳劍等[4]考察了丹皮酚在固體電極上的電化學行為、建立了丹皮酚的電化學檢測方法。知柏地黃制劑中丹皮酚的含量測定應用HPLC法僅需約30min，供試品溶液制備方法快捷、重現性好，準確可行。以丹皮酚含量為指標，評價知柏地黃制劑內在質量，是目前控制該制劑質量主要的方法之一。

3.2 馬錢苷的含量測定

馬錢苷為山茱萸的指標性成分，含量較高。徐桂香等[5]以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，流動相為四氫呋喃-乙腈-甲醇-0.06%磷酸溶液（1∶8∶4∶87），檢測波長為236nm，測定了知柏地黃口服液中馬錢苷的含量，馬錢苷含量在0.0612～0.0418mg范圍內具有良好線性關系，加樣回收率高。用HPLC法測定知柏地黃制劑中的馬錢苷含量，方便快捷，靈敏度高，重現性好，準確可行。以馬錢苷含量控制知柏地黃制劑的質量，提高了含量測定的專屬性。也是目前最有效控制該制劑質量的一個主要指標。

4.展望

綜上所述，近年來對知柏地黃方的制劑、質量控制方面研究有了很大進展，但對該方其他方面如化學成分、藥理學等方面研究尚不夠深入，該方的很多藥理作用的具體物質基礎、活性成分或活性部位仍不十分清楚。這也是制約中藥進入國際化市場的一個瓶頸，相信隨著科學方法和技術手段不斷提高，能清楚的闡明復方中藥治療疾病的藥效物質基礎和生物效用機制，為人類保健事業服務。

[1]張留記,等.知柏地黃泡騰顆粒的提取工藝研究[J].中國新藥雜志 ,2010,19(5)：435-438.

[2]國家藥典委員會,中國藥典,一部[S].北京：北京工業出版社,2015年版.821-822.

[3]洪箐.HPLC法測定知柏地黃濃縮丸中丹皮酚的含量[J].海峽藥學 ,2008,20(8)：31-33.

[4]吳劍,等.六味地黃丸中丹皮酚的電化學檢測[J].安徽醫藥,2006,10(6)：430-431.

[5]徐桂香,等.HPLC法測定知柏地黃濃縮丸中馬錢苷的含量[J].河南中醫學院學報,2007,7(4)：30-31.