1例妊娠期乳腺癌的循證治療與藥學監護

尹 茜，占 美，徐珽

(四川大學華西醫院臨床藥學部＜藥劑科＞，四川成都 610041)

妊娠期乳腺癌是指在妊娠及產后1年內發生的乳腺癌，發病率低，每 10萬孕婦中有 2．4% ～7．3%合并乳腺癌，通常發生在32～38歲年齡段[1]。既往認為這是一種預后很差的乳腺癌類型，但隨著病例數量的增多，逐漸發現妊娠期乳腺癌與同年齡段相同臨床分期的乳腺癌相比，預后無明顯差異，且前者很少出現轉移。乳腺癌的治療手段主要有手術、放射治療（放療）、化學治療（化療）、靶向治療、內分泌治療等。妊娠期乳腺癌在選擇藥物時，既要考慮提高母親的治療效果，又要保證胎兒的相對安全，充分考慮胎兒的月齡，避免使用致畸可能性大的藥物，選擇最適合的治療時機及治療方案、用藥劑量、輔助用藥等。對于這類患者，尤其需要腫瘤科、乳腺科、產科、新生兒科、藥劑科等多學科團隊的綜合協作治療，共同保障患者在整個腫瘤治療階段和孕期的安全。在此報道了臨床藥師對1例妊娠期乳腺癌患者的會診和后期藥學監護與隨訪的過程和體會。

1 病例介紹

患者，女，33歲，身高172 cm，體質量72 kg，孕28周，無意中觸及右乳包塊，于外院行粗針穿刺，病理提示“浸潤性導管癌”。于2016年8月22日入院，胎動正常，無腹痛，無麻醉禁忌，但圍術期仍存在早產、影響胎兒發育等不可預知的風險，患者考慮后決定手術。8月26日，在我院乳腺外科行“右乳淋巴顯像+右乳前哨淋巴結切除活檢術+右乳單純切除術+右腋窩1-2水平淋巴結清掃術+任意皮瓣整復術”，術后給予硫酸鎂抑制宮縮1 d，術后恢復可。于9月12日入腫瘤科擬行進一步治療。既往流產 3次（G3P0），余無特殊。入院體格檢查：右乳缺如，右側腋窩保留引流管1根，引流通暢，左乳未見明顯異常。腹部呈孕30周外形。

術后病理檢查結果：（右乳）浸潤性導管癌（3級／低分化）伴導管原位癌（高核級伴粉刺樣壞死），乳頭下方乳腺組織查見癌累及，局灶脈管內查見癌栓。免疫組化示，ER（+，弱，2%），PR（+，弱 ～中，70%），HER2（3+），E-C（+），P120（膜 +），CK5／6（-），P63（-），Ki67 陽性率約80%；淋巴管內皮D2-40（+），標本四周切緣、基底切緣及皮瓣未見癌累及。淋巴結送檢結果顯示：“右腋窩1水平LN”（2／11）枚查見癌轉移；“右腋窩2水平LN”9枚，“右胸肌間LN”1枚，均未查見癌轉移。

2 治療經過

藥師參與包括腫瘤科、乳腺外科、產科、新生兒科的全院多科會診。會診意見：患者乳腺癌診斷明確，免疫組化提示預后不良，目前合并妊娠，且患者既往有3次流產史，可能與基因有關，此次妊娠胎兒情況不可預知。腫瘤分型為復發高危人群，但妊娠未滿34周，近期B超提示胎兒神經系統及肺發育未成熟，不適合中止妊娠，有妊娠期化療指征。

藥師通過循證方法檢索文獻，結果顯示，化療推薦使用蒽環類藥物、紫杉類藥物（其中，紫杉醇證據多于多西他賽）、環磷酰胺、順鉑，但不推薦使用氟尿嘧啶，不推薦靶向治療和內分泌治療。經計算，患者體表面積大約為1．82 m2，選用 AC-T方案，孕期使用環磷酰胺1 100 mg+表柔比星140 mg進行化療，4個周期后使用多西他賽+曲妥珠單抗。

3 藥物治療方案循證分析

3．1 循證檢索

此患者的問題集中在是否需要化療，產前還是產后化療，使用何方案化療等。通過計算機檢索Cochrane library，PubMed，Medline，UpToDate 等，檢索范圍包括系統評價、Meta分析、隨機對照研究、指南，檢索詞為breast cancer，pregnancy，pregnancy-associated breast cancer， guideline， meta-analysis， randomized control trial，clinical trial，systematic review。在篩選過程中發現，絕大多數文獻都是關于乳腺癌后妊娠的，而乳腺癌合并妊娠的文獻少，且缺少前瞻性隨機對照研究，主要參考指南、近年發表的質量較高的綜述和回顧性研究。

3．2 化療指征判斷

患者術后診斷為右乳浸潤性導管癌伴導管原位癌術后（pT3N1Mx），有進行術后輔助化療指征，但考慮到目前孕周情況，繼續治療可能會對胎兒有不良影響，但不進行治療又可能嚴重影響預后。研究結果顯示，孕期患者經過治療的總生存率（overall survival，OS）為78．6%，而未經治療的 OS僅為 44．7%[2]，表明進行及時治療很有必要，而新生兒出生體質量與月齡具有相關性，與化療周期數無關[3]。因此，臨床藥師認為該患者有進行化療的指征，同時還應盡量延長胎兒在母體中的時間，爭取足月生產。

3．3 化療時機選擇

參照非妊娠階段的乳腺癌患者，一般認為術后6周內開始化療對患者遠期生存無明顯影響。需要注意的是，結束最后1個周期化療的時機也不能太晚，否則會影響臨產階段的骨髓功能，導致新生兒和產婦血細胞過低，增加感染風險。美國國立綜合癌癥網(NCCN)乳腺癌指南[4]推薦，在臨產前3周或孕周35周之后不接受化療。

3．4 化療方案選擇

多數化療藥物都是親脂性好的小分子化合物，容易通過胎盤屏障，避開容易致畸的妊娠早期，妊娠期化療還是有可能的。妊娠中晚期暴露在化療下的胎兒出生畸形率為3．8%，與普通人群相比無明顯差異[5]。德國一項研究表明，有197例妊娠期婦女接受了化療，其中50%出現了早產，而正常人群的早產率5% ～10%[2]。乳腺癌患者早產率高可能與疾病、化療暴露、患者心態等因素相關[6]。

化療涉及藥物的妊娠分級多數為D級，甚至X級，目前沒有最優選擇。孕中晚期，胎兒器官分化已經完成，致畸風險較孕早期大大降低，但神經系統等仍在發育之中，依然可能受到影響。針對此情況，又缺少文獻質量很高的循證證據，藥師的用藥建議主要參考英國皇家婦產科醫師學院（RCOG）的妊娠與乳腺癌指南（2011年版），而指南建議也是基于觀察性研究的結果，孕早期禁止化療，孕中期選用蒽環類藥物相對安全，而紫杉類的藥物證據更少，適用于淋巴結陽性或有轉移高風險的患者[7]。有一項前瞻性研究隨訪了62例孕期暴露在化療藥物下的兒童，心臟功能并無異常[8]。對于激素受體陽性患者，他莫昔芬可在產后使用。

此患者HER2基因過表達，有使用曲妥珠單抗的指征。腎臟也是一個HER2受體高表達的部位，曲妥珠單抗對腎臟的影響可能會導致羊水過少或直接的胎兒腎臟損害[9]。其藥品說明書提示可能導致肺發育不全、骨骼異常甚至新生兒死亡，故妊娠期應避免使用；通過乳汁排泄的情況尚不明確，但人IgG可分泌進入乳汁。因此，需要權衡利弊來決定是否放棄哺乳或停止用藥。

可見，孕期蒽環類藥物應用相對較多，而紫杉醇類和環磷酰胺的數據都較少。考慮到患者復發風險較大，藥師與醫師團隊選擇了AC方案作為孕期化療方案，在4個周期AC后，患者已生產，換為TH繼續4個周期。同時，這個方案也是NCCN乳腺癌指南推薦HER2受體陽性患者使用，且剛好可以避開在孕期使用曲妥珠單抗，既保障了胎兒安全，又保證了母親的治療效果。

3．5 化療藥物劑量選擇

妊娠期患者的化療藥物劑量目前沒有明確的參考依據。Loibls等[10]綜述了近年來妊娠期乳腺癌患者的治療情況，認為紫杉醇透過胎盤轉運的量非常少，有一些小樣本的研究顯示可根據實際體質量用藥；蒽環類藥物透過胎盤轉運的雖然比紫杉醇多，但藥代動力學參數與未妊娠的情況相比并無差異。考慮到藥物劑量與不良反應成正相關，孕期體質量偏大，藥師建議根據化療當時實際體質量每周期單獨計算用藥劑量，可酌情適當減小。

3．6 輔助用藥妊娠分級

對于高復發風險的患者，選擇劑量密集型治療方案療效更好，但需要應對更大的化療毒副反應。此患者使用的環磷酰胺和表柔比星劑量不大，都屬中度致吐風險，根據NCCN止吐指南[11]，推薦使用5-羥色胺(5-HT3)受體拮抗劑和地塞米松進行預防性止吐。RCOG妊娠與乳腺癌指南也推薦5-HT3受體拮抗劑和地塞米松用于妊娠期，均有大量數據證實可以安全使用。口服止吐藥阿瑞吡坦的妊娠分級為B級，但目前使用的報道還不多。集落刺激因子在孕期的應用目前仍缺少足夠的證據來證明其安全性和有效性，有回顧性研究表明，孕期使用集落刺激因子對新生兒無不良影響[12]。

4 藥學監護和隨訪

妊娠期用藥，藥物的吸收、分布、代謝可能都會有所不同，需要加強監護。既需要持續關注患者的血常規、肝腎功能，還需要監測胎動情況。另外，需要注意的是，表柔比星和曲妥珠單抗都有一定的心臟毒性。使用蒽環類藥物前，需要做超聲心動圖；合用曲妥珠單抗，需要加強監護，且每3個月進行1次左心室射血分數（LVEF）復查，治療結束后每半年復查1次。

化療期通常不建議哺乳，因為化療可能會有藥物透過乳汁，使嬰兒骨髓抑制，增加感染風險。但RCOG妊娠與乳腺癌指南中提到，在化療開始之前的短暫時間，也可以進行哺乳，這樣對產婦的心理和嬰兒的健康都是有好處的。化療一旦開始，則需要停止哺乳。隨訪患者，嬰兒早產，33周+5 d順產，體質量2 170 g，身高42 cm，患者拒絕母乳喂養。母嬰隨訪半年，母親在化療過程中出現過1次術區感染，其余情況均正常。

5 小結

妊娠期惡性腫瘤發病率低，但隨著人們生育時間的推遲，發病率可能會隨之增加。有研究回顧，瑞典1963年至2007年的腫瘤患病情況，妊娠期發病率最高的3種惡性腫瘤分別為惡性黑色素瘤、乳腺癌和宮頸癌[13]。目前，國內也有部分關于妊娠期宮頸癌和乳腺癌化療的案例報道[14-15]，越來越傾向于在不終止妊娠的情況下進行抗腫瘤治療。妊娠期惡性腫瘤的治療需要兼顧母親和胎兒兩方面，盡量避開致畸高危的時間窗，結合患者的具體病情和孕周，應用相對安全的藥物進行治療。整個治療過程，可能會在不同臨床科室，甚至不同醫院就診，需要多學科團隊的協作，治療和隨訪要持續到整個孕期及產后的抗腫瘤治療。

此例患者在選擇治療藥物時，臨床藥師應用循證方法尋找治療方案，對患者實施全面的藥學監護，起到積極作用。在臨床工作時，使用循證證據與醫生團隊溝通，更有說服力，是臨床藥師工作中的“好武器”。老年、兒童、妊娠婦女，以及肝腎功能不全患者都是臨床藥師在工作中需要重點監護的對象。臨床藥師需要多積累臨床經驗，進一步提高自身業務水平，與時俱進，在多學科診療中發揮作用，為疑難危重患者提供更全面的藥學服務。

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[1]Lee YY，Roberts CL，Dobbins T，et al．Incidence and outcomes of pregnancy-associated cancer in Australia，1994-2008：a population-based linkage study[J]．BJOG，2012，119（13）：1572-1582．

[2]Beadle BM，Woodward WA，Middleton LP，et al．Theimpact of pregnancy on breast cancer outcomes in women≤35 years[J]．Cancer，2009，115(6)：1174-1184．

[3]Loible S，Han SN，von Minckwitz G，et al．Treatment of breast cancer during pregnancy：an observational study[J]．Lancet Oncol，2012，13（9）：887-896．

[4]Gradishar WJ，Anderson BO，Balassanian R，et al．NCCN Guidelines Insights：Breast Cancer，Version 1．2017[J]．J Natl Compr Canc Netw，2017，15（4）：433-451．

[5]Krishna I，Lindsay M．Breast cancer in pregnancy[J]．Obstet Gynecol Clin North Am，2013，40(3)：559-571．

[6]Yu HH，Cheung SY，Leung CY，et al．Current management of pregnancy-associated breast cancer[J]．Hong Kong Med J，2017，23（4）：387-394．

[7]RCOGGreen-topguidelineNo．12．Pregnancyandbreast cancer[J]．UK Royal College of Obstetricians and Gynaecologists，2011，13：2-17．

[8]Gziri MM，Hui W，Amant F，et al．Myocardial function in children after fetal chemotherapy exposure．A tissue Doppler and myocardial deformation imaging study[J]．Eur J Pediatr，2013，172（2）：163-170．

[9]Córdoba O，Llurba E，Saura C，et al．Multidisciplinaryapproach to breast cancer diagnosed during pregnancy：maternal and neonatal outcomes[J]．Breast，2013，22（4）：515-519．

[10]Loibs S，Schmidt A，Gentilini O，et al．Breast Cancer Diagnosed DuringPregnancy：AdaptingRecentAdvancesinBreast Cancer Carefor Pregnant Patients[J]．JAMA Oncolo，2015，1(8)：1145-1153．

[11]BergerMJ，EttingerDS，AstonJ，etal．NCCNGuidelines Insights：Antiemesis，Version 2．2017[J]．J Natl Compr Canc Netw，2017，15（7）：883-893．

[12]Cardonick E，Irfan F，Torres N．The use of Neupogen(filgrastim)or Neulasta(pegfilgrastim)during pregnancy when chemotherapy is indicatedfor maternal cancer treatment[J]．J Cancer Ther，2012，3(2)：157-161．

[13]Andersson TM，Johansson AL，Fredriksson I，et al．Cancer during pregnancy and the postpartum period：A population-based study[J]．Cancer，2015，121(12)：2072-2077．

[14]葉 欣，周曉云，籍 敏，等．妊娠期乳腺癌臨床實踐探討[J]．中華腫瘤防治雜志，2016，23(2)：128-131．

[15]王雪瑋，王 昕，高紀東．妊娠期乳腺癌的診斷與治療[J]．中國醫刊，2017，52(2)：20-22．