霉菌毒素對腸道健康及微生物影響

李琳

（遼寧省撫順市動物疫病預防控制中心 113006）

1 霉菌毒素與腸道健康

根據聯合國糧食及農業組織和世界衛生組織的調查，約全球25%的作物如堅果、谷類和大米受到霉菌和真菌生長的污染。當人類和動物攝入受霉菌污染的食物或飼料時，胃腸道特別容易受霉菌毒素的影響。通常，胃腸道中的腸屏障對有害霉菌毒素有過濾作用。然而，已經發現一些霉菌毒素在胃腸道中發揮其有害作用。如真菌毒素可以改變正常的腸道功能。除此之外，一些霉菌毒素也影響腸道組織形態學。

1.1 單端孢霉素

單端孢屬鐮刀霉禾谷鐮刀菌是產生單端孢霉素的主要真菌物種。Nathanail等（2015）研究發現，所有三氯噻吩在C12，C13位置含有環氧化物，這是其毒理學活性的原因。T-2毒素（A型）和DON（B型）是通過口服攝入引起毒性的主要霉菌毒素。Adhikari等（2017）研究發現，在動物（奶牛，豬，肉雞和大鼠）中，單端孢菌毒素的毒性作用包括降低血漿葡萄糖、減少血細胞、白細胞計數、體重減輕、食物中毒性白細胞減少、肝臟和胃中病理變化。Wu等（2014）認為，涉及T-2和DON毒性的機制通常是通過氧化應激介導的脫氧核糖核酸（DNA）損傷和凋亡。此外，T-2和DON是眾所周知的蛋白質合成抑制劑，其由位于60s核糖體亞基中的肽基轉移酶的結合產生。Grenier和Applegate（2013）研究認為，在胃腸道中，在T-2和DON中毒后SGLT1（葡萄糖轉運蛋白）mRNA表達受抑制導致葡萄糖吸收減少。除了葡萄糖吸收，SGLT1也負責水的重吸收，因此，SGLT1轉運蛋白的減少也會導致腹瀉。

1.2 玉米赤霉烯酮

玉米赤霉烯酮（ZEA）是一種霉菌毒素，主要由禾谷鐮刀菌和鐮刀菌在食品和飼料中產生。ZEA與FB和DON共同出現的高比率表明，這些真菌毒素可能涉及廣泛的協同和加性相互作用。Lan等 (2009）研究認為，ZEA與日本、中國、澳大利亞和美國發生的結痂谷物中毒有關，癥狀包括惡心、嘔吐和腹瀉。盡管生殖器官是ZEA誘導毒性的主要目標，但ZEA對GI束的不利影響已有報道。Marin等（2015）研究認為，與其他霉菌毒素相比，ZEA攝入胃腸道的效果不會有害。使用腸上皮細胞研究表明，ZEA誘導細胞死亡而不改變跨上皮電阻所示的細胞完整性。相反，ZEA的代謝物顯著降低細胞完整性。該研究表明，ZEA及其代謝產物在腸道中的作用不同。Abassi等（2016）證實，ZEA增強結腸癌細胞系HCT116的細胞增殖，增加集落形成和緊固的細胞遷移。

1.3 伏馬菌素

Lerda（2017）報道，串珠鐮刀菌是伏馬菌素（FB1）的主要生產者，其中FB1是自然界中最豐富的。Gelderblom等（1988）研究發現，與大多數本質上是疏水性的真菌毒素相比，FB1是親水性化合物，直到1988年才被其發現。Chilaka等（2017）報道，南非、意大利和中國的人類流行病學研究顯示，食道癌與攝入含FB1的玉米谷物有關。Minervini等（2014）發現，FB1以濃度依賴性方式降低細胞活力和增殖。Angius等（2015）通過FB1積累鞘氨醇提出一種可能機制。在腸上皮細胞中，鞘氨醇積累阻斷細胞中的G0/G1期并導致生長抑制和凋亡。二氫鞘氨醇的積累還改變空腸中的糖蛋白分布并導致FB1的跨上皮通道增加。此外，Romero等（2016）認為，FB1通過抑制緊密連接（TJ）蛋白表達水平改變了腸屏障的完整性。反過來，腸道通透性的增加促進細菌移位。一般而言，在腸道里FB1能增加腸細胞凋亡數量，減少腸屏障并引起免疫功能障礙。

1.4 赭曲霉毒素

Liuzzi等 (2017）認為，赭曲霉毒素主要由曲霉屬和青霉屬物種產生。赭曲霉毒素A（OTA）是該組中最普遍且相關的真菌毒素。OTA的主要靶向目標是腎臟。動物研究結果表明，OTA是一種有效的腎臟致癌物質。國際癌癥研究機構（IARC）將OTA歸類為2B組致癌物可能對人類致癌。除此之外，Ladeira等（2017）OTA是免疫抑制劑，致畸劑和腎毒性化合物。除對腎的不利影響之外，先前的研究還揭示了由OTA誘導的腸改變，OTA改變腸內營養吸收。體外研究表明，OTA通過SGLT1轉運蛋白降低葡萄糖吸收。

1.5 黃曲霉毒素（AF）

黃曲霉毒素（AF）是由黃曲霉和寄生曲霉產生的霉菌毒素。Muhammad（2017）報道，人類食物和動物飼料中最常見的霉菌毒素是AFB1。實際上，AFB1是哺乳動物中最有效的致癌物質，被IARC列為I類致癌物。肝臟是AFB1的主要靶點。Mohd-Redzwan等（2013）研究發現，來自人類和動物的累積證據顯示，AFB1和慢性霉菌病之間存在密切聯系，而急性黃曲霉毒素引起腹痛、嘔吐、水腫和死亡。像大多數霉菌毒素一樣，AFB1損害胃腸道健康。在體外實驗中使用結腸細胞系（Caco-2）來確定腸中的AFB1毒性。AFB1顯著抑制細胞生長，增加乳酸脫氫酶活性并引起遺傳損傷。發現AFB1細胞毒作用的機制與活性氧（ROS）生成有關，導致細胞膜和DNA損傷。

2 霉菌毒素與腸道微生物

腸道微生物群是環境物質與宿主代謝之間的重要橋梁。研究結果發現，腸道菌群與動物攝入的霉菌毒素具有重要的相互作用。通過代謝或結合霉菌毒素，微生物駐留在腸道并輔助宿主中的霉菌毒素去除。盡管一些微生物具有去除霉菌毒素的能力，但來自同一屬的細菌不能去除霉菌毒素。有趣的是，很少有研究表明，霉菌毒素可以改變腸道微生物群，這些發現表明霉菌毒素和腸道微生物群之間存在雙向相互作用。

3 小結

霉菌毒素擾亂腸道微生物群平衡，從而使腸功能失調并損害局部免疫反應，最終導致系統毒性及慢性霉菌病的發生。闡明腸道微生物群與霉菌毒素之間的相互作用及這種相互作用對于霉菌病的預防及治療的意義在未來仍有巨大的探索空間。