蒙中醫藥治療痛風性關節炎機制研究概述△

白相峰 劉士民 董秋梅

(1.內蒙古醫科大學研究生學院，內蒙古 呼和浩特 010110; 2.內蒙古醫科大學中醫學院，內蒙古 呼和浩特 010110)

痛風性關節炎(Gouty Arthritis，GA)是以尿酸鹽(monosodium urate，MSU)沉積在關節等組織而引起的發作性疾病，臨床上急性發作期以關節紅、腫、熱、劇烈疼痛為主要表現，嚴重者可導致關節活動障礙和畸形，影響正常工作生活。蒙中醫藥治療類似痛風性關節炎的早有記載，痛風屬于蒙醫“托列”“黃水病”、中醫的“痹證”范疇，雖然痛風性關節炎的蒙中醫藥(單味藥，復方藥等)臨床療效確切，但作用機制尚不完全明了，但初步的研究已有開展，本文就此簡要概述，以便更好地指導臨床用藥。

1 抑制炎癥反應

1.1 抑制促炎因子和提高抑炎因子 研究顯示[1]，MSU沉積關節局部，刺激炎性細胞因子產生和促炎性物質分泌，釋放出各種趨化性炎性因子，最終導致痛風的急性發作。蒙藥復方森登-4[2](文冠木，梔子等)能夠降低大鼠血清中白介素6(Interleukin6，IL-6)，腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor α，TNF-α)，前列腺素(prostaglandin2，PGE2)的水平，蒙藥三花散[3](蘭花、路路花、白花龍丹)能夠提高巨噬細胞吞噬功能，增強機體免疫，均用于治療多種關節炎性疾病。張明[4]認為痛風沖劑(土茯苓，薏苡仁等)能增強吞噬細胞功能，減少致炎物質的釋放。塔娜[5]用蒙藥消腫九味散(白草、京大戟等)外敷治療GA，觀察組尿酸、血沉、C反應蛋白的水平顯著低于對照組(秋水仙堿組)(P<0.05)，和那仁滿都拉[6]的實驗相符合。由此推斷，蒙藥治療GA的靶點之一是炎癥因子，可通過抑制炎癥發揮療效，其療效高低還可能與藥物劑量及作用的時間有關。納仁高娃[7]認為蒙藥特潤舒都樂提取物石油醚抑制炎性因子mRNA的表達的效果與提取物濃度成正相關。劉正奇[8]通過實驗也認為痛風停(生石膏、知母等)抑制細胞因子IL-1β、IL-6 和 TNF-α表達而治療SD大鼠急性痛風性關節炎，呈現出劑量依賴性。賀衛和[9]在痛風顆粒(茵陳、虎杖等)治療GA的實驗中，觀察組血漿和關節腔中PGE2水平與模型組相比降低作用差異顯著，低劑量(P<0.05)，高劑量(P<0.01)。方策[10]用清熱燥濕中藥(黃柏、蒼術等)灌胃新西蘭兔3d天，MSU造模后中藥組9h后TNF水平表達差異顯著(P<0.05)，12h后血清中IL-1β水平表達差異顯著(P<0.05)。雖然藥物劑量大小與治療效果有關聯，但并不是簡單的正相關。姜德友[11]實驗中痛風寧(熟地黃，澤瀉等)高中低3個劑量組的血尿酸值與模型組相比明顯偏低(P<0.01)，可高中低之間血尿酸卻無明顯差異(P>0.05)。綜上，蒙中醫藥不同復方治療GA多是通過抑制促炎因子釋放而達到療效的，但另有實驗證實，提高抑炎因子的表達也會起到同樣效果。如有研究顯示[12]桂枝芍藥知母湯通過促進IL-4的生成，進而減輕急性痛風性關節炎的炎癥反應。張永鋒等[13]從TGF-β著手研究中藥悉通顆粒的作用機制，發現中藥觀察組能顯著增加大鼠關節軟組織TGF-β及 TGF-βR1的表達。

機體出現炎性反應，是致炎因子與抑炎因子的失衡所致，目前抑制致炎因子的藥物有很多，而提高抑炎因子的藥物較少，積極開發抑炎因子藥物要將會是治療GA的一個新途徑。

1.2 抑制疼痛介質和神經遞質 張史照[14]認為痛風洗劑(黃柏，桂枝等)能明顯降低大鼠周圍軟組織K+、多巴胺、五羥色胺、前列腺素濃度，起到鎮痛作用。郭帥[15]也認為消痛靈搽劑(大黃、梔子等按比例組成)能降低關節炎內K+，五羥色胺的水平，避免過度刺激神經末梢而減緩GA患者的疼痛。高岱[16]用中匯痛風定膠囊(秦艽，赤芍等)治療痛風性關節炎，觀察組可以抑制環氧化酶2的表達，減少前列腺素的生成。

1.3 抑制金屬蛋白酶 研究顯示[17-18]，火針能明顯抑制滑膜及關節液中金屬蛋白酶3的表達，抗痛風膠囊也能明顯下調軟骨細胞金屬蛋白酶1蛋白的表達，進而減少炎癥細胞的浸潤。姜德友[19]用補腎利濕復方(熟地黃，山茱萸等)觀察組治療大鼠痛風性關節炎，血清金屬蛋白酶7的水平明顯降低，相比于模型組差異顯著(P<0.01)。

1.4 抑制黏附因子 張春等[20]證實痛風靈方(丹參，延胡索等)觀察組能減少模型大鼠細胞間黏附因子-1的黏附面積，與模型相比差異顯著(P<0.01)。另一項研究顯示[21]，丹溪痛風膠囊(蒼術，黃柏等)也能降低滑膜組織中的細胞間黏附因子-1的表達。

2 降尿酸治療機制

2.1 抑制尿酸生成 余雄英[22]用茶樹根治療痛風性關節炎，觀察組尿尿酸水平與模型組相比差異顯著(P<0.05)，觀察組黃嘌呤氧化酶活性水平低，與模型組相比差異顯著(P<0.01)。李從容[23]用復方痛風膠囊(黃柏，薏苡仁等)治療大鼠GA，觀察組黃嘌呤氧化酶的活性明顯減低，與模型組相比差異顯著(P<0.01)。黃永凱[24]認為痛風方(土茯苓、革薜等)可以抑制尿酸合成，從而防止中性粒細胞的活化與趨化。佟穎[25-26]等證實痹寧湯改善亞甲基四氫葉酸還原酶基因C677TmRNA和次黃嘌呤磷酸核糖氨基轉移酶mRNA的表達，抑制尿酸生成以達到治療GA的目的。

2.2 促進尿酸排泄 祁開澤[27]證實痛風速效寧(蒼術、白術等)可以降低大鼠的血尿酸水平，且能致炎大鼠關節中尿酸鹽結晶的清除，與模型組相比，差異顯著(P<0.01)。研究顯示[12]針刺可能是通過抑制近端腎小管對尿酸的重吸收達到促進尿酸排泄降低血尿酸的作用。刺血對嘌呤代謝呈雙相調節作用，可以減少血尿酸的合成。王新亞[28]發現痛風舒合劑促進體內尿酸排泄，顯著降低大鼠血尿酸濃度。

雖然降尿酸在痛風性關節炎的治療中很重要，但療效指標并不能以尿酸水平的高低為唯一標準，有些外用敷劑只能改變局部微環境，并不能影響機體血尿酸水平。

3 信號通路激活

劉海姣[29]發現原花青素能夠抑制MSU誘導關節處P38的激活，抑制P38-NF-KB信號通路，降低炎癥加重。單瑋[30]證實三妙丸類方通過下調NF-KB p65蛋白表達，減輕急性痛風性關節炎大鼠關節的炎癥反應。Chen CJ[31]的實驗表明，降低關節組織中的 TNF-α、IL-1β水平，可以抑制結頭蛋白MD88的激活，進而抑制NF-KB通路，阻斷炎癥反應的惡性循環。研究表明[32]萆薢總皂苷減少血清中 IL-1β、TNF-α、IL-18 的表達，降低滑膜組織中 proIL-1β、NALP3、ASC、caspase1 活性蛋白的水平，進而調控 NALP3 炎性體信號通路。李榮華等[33]研究發現，痛風康Ⅱ號顆粒明顯降低滑膜組織中 TLR2、TLR4、MyD88 的表達，從而抑制TLRs/MyD88 通路。由此可知，信號通路的激活需要中間物質，蒙中醫治療以復方為主，多靶點發揮作用，進而可抑制炎癥反應的放大。

4 小結與展望

目前，GA的治療雖然以抗炎鎮痛為主，但圍繞著金屬蛋白酶，黏附因子進行治療的臨床研究很少，蒙中醫藥多靶點的治療優勢，可為此機制研究提供更多的途徑，但因復方中發揮療效的具體藥物及其有效劑量多不明確，因此，拆方、精選有效單味中蒙藥、對藥的研究將為探索中蒙醫藥治療痛風性關節炎的作用機制及規律提供可靠依據。其次，抑制信號通路激活和提高抑炎因子表達的蒙中醫藥物，可避免擴大炎性反應，在痛風性關節病的預防方面應予以重視。

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