丹瑞：細胞免疫治療先驅的中國之路

安然

細胞免疫治療在未來精準醫學時代發揮的作用將越來越突出，有望成為繼手術、化療、放療和靶向治療后腫瘤治療領域的一場革命。中國三胞集團以8.19億美元收購了美國丹瑞公司，從而擁有了全球首個被FDA批準的細胞免疫原研藥普列威的完整知識產權

美國洛克菲勒大學的細胞生物學家拉爾夫·斯坦曼（Ralph M Steinman）可謂史上最令人傷感的諾貝爾獎獲得者。2011年10月3日，當諾貝爾獎委員會宣布斯坦曼獲得諾貝爾生理學或醫學獎時，他剛剛于此前的9月30日去世，這使得諾獎首次頒給了一個已經不在世的人。

技術人員正在傳輸制備完成的普列威。

實際上，在斯坦曼被診斷為胰腺癌以后，他以自己發現的樹突狀細胞——這也是他獲得諾獎的原因——為基礎設計了免疫療法，通過使用這種療法，他在罹患惡性腫瘤的情況下，生命又延續了4年半的時間。而對一般的胰腺癌病人而言，通常在被確診后只能存活數個月。斯坦曼為自己“量身定做”的治療，被稱為“沒有對照組的單人試驗”。然而，最終的結果卻令人惋惜——享年68歲的斯坦曼哪怕能夠再讓自己的生命延長三天，他就能親耳聽到自己獲得諾獎的消息。

在北京金茂威斯汀酒店頂層的行政酒廊，徐芳在講述這個故事的時候語氣堅定，她現在所做的工作，就是用現代商業的力量推動斯坦曼的科學成就向臨床醫學發展，最終惠及更多的人。

徐芳目前掌控著一家在美國擁有500多名員工、兩個生產基地的生物醫藥公司。這家公司生產的抗腫瘤疫苗正是以斯坦曼在1973年發現的樹突狀細胞（Dendritic Cell， 簡稱DC）為基礎研制出來的;公司的名字Dendreon（中文譯名“丹瑞”），也是來自于樹突狀細胞這個英文單詞。迄今為止，他們所生產的抗腫瘤疫苗普列威（Provenge），已經讓超過2萬名患者得到了治療，這種療法與斯坦曼為自己“私人訂制”的療法相似，只不過，這些患者都是晚期前列腺癌患者。

在丹瑞2017年6月被中國三胞集團以8.19億美元（約合57億人民幣）收購以后，徐芳被任命為丹瑞公司的董事長。通過此次收購，三胞集團擁有了全球首個被FDA批準的細胞免疫原研藥普列威的完整知識產權。

命運

“普列威作為世界上第一個自體細胞免疫治療產品，它的審批、生產和質量管理過程與傳統的化療藥物是非常不同的。”據徐芳介紹，丹瑞公司命運多舛，它是1992年由斯坦福大學教授埃德加·恩格曼（Edgar Engleman）和他的同事共同創立的。創業者們起初也沒想到，公司用了5年時間對其產品普列威進行研發，而之后的臨床試驗卻花了整整13年。

據介紹，2007年，公司按照FDA的要求對普列威做了兩個三期臨床試驗。當時，17名專家委員會成員對其安全性一致確認，對其療效則以15：2的投票結果認可。但FDA當年并沒有采納專家建議，經再三考慮，為慎重起見仍要求對該藥做第三個更大規模的臨床試驗。終于在2010年4月，普列威成為史上第一個正式獲批的細胞免疫抗腫瘤產品，用于治療激素難治性晚期前列腺癌。

“細胞免疫治療前無古人，后無來者，這項工作太超前了，丹瑞又是一家小公司，所以經歷了史上最嚴的審批流程。”徐芳感嘆說。

普列威是一種以樹突狀細胞為基礎的細胞免疫療法，也可以說，它是一種治療性腫瘤疫苗，這和腫瘤的預防性疫苗是完全不同的，后者的例子包括通過預防HPV病毒感染而起作用的宮頸癌疫苗。

普列威通過對患者自身的免疫細胞進行重新程序化，使其識別并攻擊晚期前列腺癌細胞，從而治療前列腺癌。在這個過程中，患者的樹突狀細胞被提取，前列腺癌細胞特有的PAP抗原經融合后被“裝載”在樹突狀細胞上，經過這樣的活化過程以后，細胞再被回輸到病人體內，這些已經活化的細胞就可以刺激人體免疫系統的T細胞，讓T細胞找到并殺滅前列腺癌細胞。

由于普列威是一種每人“獨一份”的高度個體化制劑，所以和現有的普通藥物和疫苗相比，整個治療過程非常復雜。對于每一個具體的病人，都需要先采集他的血液，送到生產基地進行“加工”，然后再回輸到病人體內。“我們目前在全美共設有140個采集中心，醫生在確定病人適合采用普列威治療以后，要為病人預約就近的采集中心去采集樣本，樣本要在18個小時內運到工廠。”徐芳介紹說，整個過程都需要經過精確計算，所以，工廠都設在大的航空樞紐，比如亞特蘭大和加州。她補充說，“在遇到惡劣天氣時，樣本運送過程中還發生過許多感人的故事。”

臨床數據顯示，接受普列威治療的晚期前列腺癌患者平均生存期提高了約4.1個月，大多數病人能夠延長12個月以上。普列威與其他治療晚期前列腺癌的口服藥相比，療效相當，但安全性更好，副作用很小，僅有類似感冒的癥狀，且1～2天即可緩解，明顯改善了患者生活質量，治療期間也不排斥與其他藥物同步治療。

細胞免疫療法和傳統的化療、靶向藥物治療的作用機制完全不同，它通過激活人體自身的免疫機制而殺死癌細胞，無論在技術還是療效上，它都是顛覆性的。然而它在中國被人們熟悉卻是源自魏則西事件。之后，國家衛計委叫停了細胞免疫療法在國內的臨床應用。

其時，三胞集團正在進行大健康產業的布局，收購丹瑞是因為看好細胞免疫療法的前景，而它所擁有的普列威是經過美國FDA批準、已上市7年的成熟產品。徐芳也因為她資深的國際醫藥行業高管背景而加入三胞。“我是北京人，有20年在國外從事醫藥工作的經歷，在美國10年，在歐洲10年。2009年回國之后一直做腫瘤產品。”在介紹自己的履歷時徐芳提到一連串跨國藥企的名字。“當時和我們競標的有幾家美國公司，我們當時做了不少努力才拿下這一項目的。”endprint