計算機分子模擬技術及人工智能在藥物研發中的應用

劉景陶++柳耀花

摘 要：通過計算機模擬手段進行分子對接、藥物篩選、先導物的優化、定量構效關系和藥效團模型等藥物設計方法，可以揭示藥物與受體靶標的作用機制，探索藥物靶點的空間結構，最終目標是設計具有能選擇性地與某一靶標結合的分子；利用分子模擬技術來構造、顯示、分析和儲存復雜的分子模型，在三維空間中觀測藥物小分子的結構特征，更改小分子形狀和方位，并探測小分子與受大分子靶點的作用機制，判斷藥物小分子與受體大分子結合的可能活性位點，還能對藥物小分子的結構進行修正，提出改善藥物的藥效學和動力學性質的方案，在“三維空間”中實現直觀、可視化的藥物分子設計。人工智能利用大數據和機器學習方法，根據已有的藥物研發數據自動設計出上百萬種與特定靶標相關的小分子化合物，并根據藥效、選擇性、ADME等其他條件對化合物進行篩選。而后篩選出來的化合物會被合成并且進行實驗檢測，然后實驗數據會被反饋到AI系統中用于改善下一輪化合物的選擇。

關鍵詞：分子模擬；藥物設計；人工智能

中圖分類號：TP39 文獻標志碼：A 文章編號：2095-2945（2018）02-0046-02

Abstract： Molecular docking， drug screening， optimization of precursors， quantitative structure-activity relationship and pharmacophore model can be used to reveal the mechanism of action between drug and target. To explore the spatial structure of drug targets， the ultimate goal is to design molecules that can selectively bind to a certain target； Using molecular simulation technology to construct， display， analyze and store complex molecular models， observe the structural characteristics of drug small molecules in three-dimensional space， change the shape and orientation of small molecules. The mechanism of the interaction between small molecules and macromolecular targets was explored， the possible active sites of drug small molecules binding to receptor macromolecules were determined， and the structure of drug small molecules could be modified. A scheme to improve the pharmacodynamics and kinetic properties of drugs was put forward to realize the intuitive and visual design of drug molecules in "three-dimensional space". Artificial intelligence uses big data and machine learning methods to automatically design millions of small molecular compounds associated with specific targets based on existing drug development data. The compounds were screened according to their pharmacodynamics， selectivity， ADME and other conditions. The selected compounds are then synthesized and tested experimentally， and the experimental data is fed back into the AI system to improve the selection of the next batch of compounds.

Keywords： molecular simulation； drug design； artificial intelligence

1 分子模擬與人工智能進行合理藥物設計

計算機技術模擬手段的提高及人工智能技術的逐漸成熟，使藥物研發進入合理化藥物設計階段，即依據生物化學、分子生物學、遺傳學、信息學和計算化學的成果，針對這些研究所揭示的酶、受體、離子通道等潛在的藥物設計靶點，并參考其他類源性配體或天然底物的化學結構設計出合理的藥物分子，以發現作用于特定靶點的新藥。

利用計算機圖形學進行分子模擬的技術稱為計算機分子模擬（molecular modeling）。計算機分子模擬的含義是利用計算機來構造、顯示、分析分子模型，使分子結構直觀化，通過計算機模擬出分子的立體構象，能形象地觀察到藥物小分子與生物大分子間的相互作用的過程，判斷藥物小分子與受體大分子結合的可能活性位點，還能對藥物小分子的結構進行修正，提出改善藥效學和藥動力學性質的改良方案。使藥物設計成為直觀的、可視化的方式。endprint

作為當今最重要的技術變革，人工智能（Artificial Intelligence）已成為創新應用的重要手段，AI+藥物研發徹顛覆了藥物設計觀念。人工智能，即AI。是研究、開發用于模擬、延伸和擴展人的智能的理論、方法、技術及應用系統的一門新的技術科學。在藥物研發中，人工智能利用大數據和機器學習方法，即從論文、專利、臨床試驗結果的大量信息中提取出藥物靶點和小分子藥物的結構特征，根據已有的藥物研發數據提出新的可以被驗證的假設，自主學習藥物小分子與受體大分子靶點之間相互作用機制，并且根據學習到的各種信息預測藥物小分子的生物活性，設計出上百萬種與特定靶標相關的小分子化合物，并根據藥效、選擇性、ADME等其他條件對化合物進行篩選。對篩選出來的化合物進行合成并經過實驗檢測，然后把實驗數據再反饋到AI系統中，用于改善下一輪化合物的選擇。經過多輪篩選，最終確定可用于進行臨床研究的候選藥物。人工智能的使用大大加速藥物研發的過程，并對新藥的有效性和安全性進行預測。

2 利用分子模擬技術進行分子對接

作為藥物設計的核心技術，“分子對接”是基于受體分子結構虛擬篩選的核心，是在計算機上模擬小分子與生物大分子結合三維結構及其結合強度的計算方法，確定藥物小分子與生物大分子的結合構象，并評價小分子與受體大分子結合的穩定性。

分子對接的含義是利用化學計量學方法模擬分子的幾何結構和分子間作用力來進行分子間相互作用。其過程是將已知3D小分子數據庫中的小分子放置到生物大分子的活性位點，按照受體與配體形狀、性質互補的原則，通過不斷改變受體大分子的位置（取向），尋找小分子化合物與靶標大分子作用的最佳構象，即配體和受體的形狀和相互作用的匹配最佳，判別生物大分子-藥物小分子復合物結合模式。然后按照與受體在各個活性位點的結合能為小分子打分，預測小分子與受體結合構象及結合能。

計算機模擬技術可以為分子對接提供以下信息：（1）分子的三維結構；（2）分子的物理和化學特性；（3）分子間的結構比較；（4）分子構象變化、柔性以及動力學性質；（5）藥物與靶點復合物的形式。因此，利用分子模擬可以觀察、分析分子三維模型，研究藥物與靶點間擬合情況和相互作用，是分子三維結構研究與利用分子對接探索藥物靶點及先導物的發現的主要手段。

3 計算機模擬技術在藥物篩選中的應用

藥物篩選是藥物研發過程中獲取具有特定生理活性分子的有效手段，是指從可能成為新藥的候選藥物中選擇對某一特定作用靶點具有較高活性的分子，并進行生理活性檢測和試驗的過程，以求發現其藥用價值和臨床使用價值，為發展新藥提供最初始的依據和資料。是一項枯燥、單一，容易出錯的工作。而采用計算機的模擬進行藥物虛擬篩選（virtual screening）可以對這種現狀有效改善。所謂虛擬篩選就是利用計算機進行篩選，通過計算機的預篩選，大大降低實際篩選的藥物分子數，提高先導化合物發現效率；虛擬篩選可以對藥物分子可能的活性作出預測，發現有潛在可能性的化合物，最終構建具有合理性質的化合物集合。是對實驗模型的虛擬化，已成為創新藥物研究的新方法和新技術。

4 利用計算機模擬技術進行先導化合物的優化

通過篩選和合理藥物設計獲得的先導化合物往往存在選擇性不夠、作用強度較弱、藥動力學性質不佳或有毒副作用等問題而不能直接用于臨床，需要對先導化合物進行結構改造或修飾以達到優化的目的。即先導化合物的優化（lead optimization）。

藥物分子首先必須分布到受體生物大分子部位并與受體結合，才有可能發揮作用。使用計算機分子模擬軟件，模擬生物大分子與先導物之間的相互作用，研究與藥物的結合部位（Binding Site）的靜電場、疏水場、氫鍵分布、整體構象、π-π作用、化學結構特征等“描述符”。依靠這些描述符通過計算，通過計算和分析兩者間的親和力大小及結合模式，從而進行先導化合物的優化和改造，增加藥物與受體之間的作用強度，提高藥物的生物利用度，最終成為發現新藥的候選藥物。

隨著人工智能技術的不斷提高，借助大數據在復雜數據中進行搜索并對數據的計算方法，進行新藥的化學結構探索，使計算機領域中的數值計算、數據庫、圖形學廣泛應用于藥物小分子和生物大分子的三維結構研究，為構象分析、藥物作用模式認定、機制推測、數據庫搜尋和SAR研究等各種藥物設計提供了先進的手段和方法；計算機模擬技術推動了藥物設計理論和技術不斷發展，藥物結構及其活性關系的研究已由二維平面分析上升到三維空間研究。而人工智能在藥物設計中的應用不僅增加了藥物研發的準確性和可靠性，也為藥物設計提供理論思維形象化的表達，更是對傳統藥物設計的徹底顛覆，是當今藥物設計最有效、最直觀、最方便的手段。

計算機模擬技術作為分析工具，人工智能作為一種高效準確的算法，是一種“理性”藥物分子設計，能為藥物研發提供重要的數據依據和實驗支撐。這種技術方式成為推動藥物研發或者決定藥物研發成敗的關鍵因素。徹底打破過去依賴于大量的實驗篩選、并行的化學合成的那種耗時、費錢和勞動力密集型的方式，隨著人類基因組計劃的完成、蛋白組學的迅猛發展，以及大量與人類疾病相關基因的發現，藥物作用的靶標分子急劇增加，在計算機和人工智能技術的推動下，利用計算機模擬和人工智能技術進行藥物研發已成為藥物設計的主要途徑。

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