分子對接在藥物研發中的應用

劉景陶+劉映雪

摘 要：藥物發現（drug discovery）就是新藥的研究與開發，其過程涉及化學、藥學、醫學、生命科學和計算機科學。藥物研發的理想策略是能夠同時直接針對藥物研究的兩個對象：受體和藥物。藥物分子必須分布到受體生物大分子部位并與受體結合，才有可能發揮藥理作用。藥物設計的目的是預測小分子與受體大分子的結合位點，最終目標是發現全新的先導化合物。新藥的研究與開發是一個周期長、投入高、創新性強的多學科交叉與滲透的系統工程。利用計算機模擬可以探測受體大分子的性質，解釋實驗結果以及預測由于配體和受體結構變化而引起的新性質；通過改變配體和受體分子形狀和方向的操作，非常直觀地看到小分子與受體大分子在靶點的相互作用，由此確定受體和藥物的結合位點，還能對配體小分子結構進行修飾，提出改善藥物的藥效學和動力學性質的改良方案。

關鍵詞：計算；模擬；藥物研發；分子對接

中圖分類號：R91 文獻標志碼：A 文章編號：2095-2945（2018）01-0167-02

Abstract： Drug discovery is the research and development of new drugs. The process involves chemistry， pharmacy， medicine， life science and computer science. The ideal strategy for drug development is to be able to target both the receptor and the drug directly at the same time. In order to play a pharmacological role， drug molecules must be distributed to the receptor biomolecules and bind to the receptor. Drug design is designed to predict the binding sites of small molecules to receptor macromolecules with the ultimate goal of discovering new lead compounds. The research and development of new drugs is a system engineering with long cycle， high investment and strong innovation. Computer simulation can be used to detect the properties of the receptor macromolecules， to explain the experimental results and to predict the new properties caused by the changes of ligand and receptor structures. By changing the shape and direction of the ligand and receptor molecules， the interaction between small molecules and receptor macromolecules at the target sites can be seen intuitively， and the binding sites between the receptors and the drugs can be determined. It can also modify the structure of ligands and improve the pharmacodynamics and kinetic properties of drugs.

Keywords： calculation； simulation； drug development； molecular docking

1 分子對接

作為藥物設計的核心技術，分子對接（docking）是利用計算機模擬配體和受體分子之間通過匹配原則相互識別的過程。在配體小分子發生藥物作用過程中，配體小分子與生物大分子相互接近對方，雙方采取合適的取向，使配體小分子與生物大分子在活性位點達到契合，并相互作用，再不斷調整構象，形成穩定的復合物構象。通過計算機模擬軟件確定復合物中的配體小分子與生物大分子的相對位置和取向，再對兩個分子的構象以及底物構象在形成復合物過程中的變化進行研究、判斷、計算，最終確定藥物作用機制。

2 分子對接方法

分子對接（docking）的含義是利用化學計量學方法，采用計算機軟件模擬分子的幾何結構和分子間作用力來進行分子間相互作用的過程。其操作過程是，利用計算機分子對接軟件，首先通過蛋白質數據庫獲得受體生物大分子的三維結構，在配體蛋白質上尋找結合藥物小分子活性位置，由于受體大分子存在苦干個活性位置，由此便產生多個假定的結合位點。通過計算機模擬技術，將已知結構的藥物小分子數據庫中的每個小分子投放到蛋白大分子上，逐一放置在生物大分子的活性位點上，配體小分子與受體大分子各自改變其構象，以適應對方的要求，通過不斷改變藥物小分子化合物的取向，發現配體小分子與受體大分子結合的合理放置取向和最佳結合構象，按照配體小分子與受體大分子幾何互補、能量互補以及化學環境互補的原則實時判斷配體小分子與受體大分子相互作用的狀態，當配體小分子與受體大分子形狀互補、性質互補為最佳匹配，達到契合狀態，依據大分子表面的這些結合點與藥物小分子的距離匹配原則，計算預測兩者的結合模式和親和力，并按照與大分子的結合能，通過打分函數對計算結果為小分子打分，識別并預測受體-配體復合物結合模式（構象），并評價其與受體的結合能，挑選出接近天然構象的與生物大分子親和力最好的藥物分子。endprint

由于分子對接是依據生物大的結構信息以及與藥物分子之間的相互作用信息，使得利用分子對接進行藥物設計和藥物研發更加科學合理。

3 受體與小分子之間相互作用力強弱的計算及評價

影響復合物分子穩定性的主要因素是疏水作用和鍵合力大小。受體與小分子之間的相互作用力由親疏水、范德華力、庫侖力、氫鍵和金屬螯合力決定。由這些作用力為基本框架，衍生出了眾多實用的打分函數，通過打分函數判斷受體與小分子之間相互作用力強弱，最終確定形成的復合物穩定性，從而發現靶點，為藥物研發提供先導物。

在分子對接軟件中提供了多個特殊的受體與小分子相互作用力的計算及評價方法。各個方法均有自己特別適用的研究體系，也具有一定的普遍性。在實際使用中選取哪個方法需要根據兩個原則：

（1）所研究體系的特異性（氫鍵、范德華力或庫侖力等主導體系）。

（2）能否很好重復實驗中得到相關復合物的三維結

構。

經過分子對接后獲得多個靶點，需要對受體與小分子相互作用力作進一步優化及再評價，此時特別注意：

（1）所研究體系的特異性（氫鍵、范德華力或庫侖力等主導體系）。

（2）能否很好重復實驗中得到相關復合物的三維結

構。

并且在進行進一步優化及再評價所選的打分函數一定要與上步驟的一致。

4 分子對接在藥物研發中的應用及其意義

分子對接是生物大分子和藥物小分子之間通過匹配原則而相互識別形成復合物，并預測復合物結構的操作過程。所以，“分子對接”是真正意義的基于受體結構的方法，是受體分子結構虛擬篩選的核心。分子對接是藥物研發的主要環節。分子對接能揭示藥物分子和生物大分子之間的作用；為構效關系和藥效團模型研究提供合理的活性構象；還可以用于先導化合物的發現和優化。

分子對接的目的是發現藥物分子和生物大分子的最佳結合位置，最終從藥物分子數據庫中發現合適的小分子作為大分子的配體，即新藥研發的候選藥物。分子對接是從結構上考慮藥物分子和生物大分子結合的狀態，并且進行多次反復操作，有效地避免其他從頭設計方法中容易出現的局部作用較好整體結合欠佳的情況。

分子對接的意義：

（1）研究活性小分子配體與生物大分子受體之間的相互作用機制。

（2）比較不同小分子與同一大分子蛋白質間的作用模式。

（3）進行虛擬篩選，尋找新的先導化合物結構，縮短新藥開發周期。

（4）提供多種小分子結構構象，輔助3D-QSAR分析

Protomo（蛋白質的結合口袋）。

（5）已成為藥物設計方法中比較成熟的直接藥物設計方法。

（6）分子對接技術已成為與高通量篩選互為補充的尋找先導化合物的方法。

5 結束語

利用計算機模擬技術進行分子對接作為藥物研發的分析工具（“數據挖掘”）是一種“理性”的藥物設計方法，為藥物研發提供了重要的數據支撐和實驗依據。這種設計方式的引入成為推動藥物研發或者決定藥物研發成敗的關鍵因素。通過計算機模擬技術進行分子對接已成為藥物研發的主要途徑。

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