腸道菌群對骨代謝影響的研究進展

陳晨 王邦茂 馮淑芝 王琳

1.天津醫科大學總醫院保健醫療部，天津 3000522.天津醫科大學總醫院消化科，天津 300052

人類體表及體內所寄居的微生物數量巨大，這些微生物在人體的生理活動中發揮著重要的作用。其中人體中最大的微生態系統當屬腸道微生態系統，其微生物總數可達1014，而且其所攜帶的基因組是人基因組的150倍[1]。近年來，人們已經開始強烈地關注腸道菌群與人體健康之間的關系。腸道菌群除了在促進食物消化、產生維生素等營養物質、抵御外來致病菌侵入等方面有著重要作用之外，還影響著人體腸道以及免疫系統等的功能[2-3]。正常情況下，腸道微生態系統會保持相對的穩定狀態，這種動態平衡對人體有益無害；但多種因素(如藥物、酗酒、精神因素、胃腸道手術、放射治療以及衰老等)可以將這種平衡打破，從而引起一系列疾病發生，包括多種腸炎、糖尿病、哮喘、肥胖、骨質疏松以及代謝綜合征[4-6]。

骨質疏松癥是與社會人口老齡化關系最為密切的疾病之一，是以骨量減少、骨組織結構退化為特征的一種常見骨骼疾病，其最大的危害就是骨質疏松性骨折。在骨質疏松的發病過程中，骨丟失起到了重要的作用[7-8]。目前，腸道微生態與骨代謝的關系已經成為世界范圍內的研究熱點，特別是近年來的研究發現，腸道菌群與人體的骨量降低及骨質疏松癥的發病相關[9-11]，這些微生物可能通過自身代謝產物、影響宿主代謝及免疫系統等途徑來改變破骨細胞和成骨細胞的相對活性，從而影響骨代謝[12]。本文將對腸道菌群與骨代謝間潛在的關系進行綜述。

1 腸道菌群與鈣和維生素D

雖然遺傳是骨峰值的主要決定因素，但后天的營養狀況，特別是膳食中的鈣攝入量，在整個生命過程中，對于骨的生長起到了至關重要的作用[13]。膳食中的鈣是通過位于小腸上皮的鈣通道，經過主動轉運通過小腸而吸收入血液的，又通過被動運輸分布到整個腸道。在以往的研究[14]當中發現，菊粉、低聚果糖和低聚半乳糖等作為益生元，可以通過增加雙歧桿菌、乳桿菌及丁酸梭菌等益生菌的數量，促進分泌更多的短鏈脂肪酸，降低腸道pH值而提高了鈣在腸腔內的溶解度，增加了機體對鈣的吸收，從而增加了青年人群骨骼礦物質含量和骨骼礦物質密度[15-16]。

維生素D與骨代謝密切相關，對于鈣的吸收也起到了至關重要的調節作用[17]，雖然目前關于維生素D代謝與腸道菌群相互關系的研究還為數尚少，但是一些研究結果也顯示了二者與骨代謝之間有一定聯系。研究發現[18]， Cyp27b1-/-小鼠不能生產1,25(OH)2維生素D3(維生素D的活化形式)，并且經過葡聚糖硫酸鈉的誘導之后，比野生型對照組出現了更嚴重的結腸炎。而在補充維生素D或者給予抗生素之后結腸炎得到了改善，說明維生素D的缺乏可以引起腸道炎癥，從而引起了腸道菌群失調，使厚壁菌門(乳桿菌屬、梭菌屬等)比例減少，而變形菌門(大腸桿菌、沙門氏菌等)和擬桿菌門比例升高。

已經有文獻[19]證實了維生素D可以通過作用于巨噬細胞、樹突細胞、上皮細胞及T細胞發揮抗炎作用，它可以抑制炎癥性腸病動物模型的Th1/Th17細胞，并誘導產生相應的Treg細胞。1,25(OH)2D3可以阻止樹突細胞的成熟且不能誘導T細胞的活化，也可以減少巨噬細胞對TNFa和IL-12等炎性細胞因子的釋放[18]。而在維生素D干預后，厚壁菌門的比例也得到了恢復。維生素D可能正是由于此作用穩定了腸道正常菌群，促進了小腸對鈣的吸收從而影響骨代謝，這一機制值得深入研究。

2 腸道菌群代謝產物與骨代謝

腸道菌群中的某些益生菌(如乳酸桿菌、丁酸梭菌等)在自身代謝過程中會產生一些代謝產物，以短鏈脂肪酸為主。這些代謝產物除了具有抗炎作用外，也可能直接作用于骨細胞[20]。已經有研究[21]證實短鏈脂肪酸可以增加小鼠的骨密度及骨強度，而在一些病理狀態(如炎癥)下腸道益生菌的數量減少[18]，導致了這些益生菌產生的短鏈脂肪酸減少，從而促進了骨質疏松的發病，不過該機制還需后續的研究加以證實。

一般來說，短鏈脂肪酸對宿主的調節主要通過抑制組蛋白去乙酰化酶、激活特定的G蛋白偶聯受體及誘導自噬等幾個方面來完成[22]。丁酸作為其中一種短鏈脂肪酸，可以直接抑制離體狀態下破骨細胞的生長[23],但是對于這種抑制作用究竟是通過抑制組蛋白去乙酰化酶還是激活特定的G蛋白偶聯受體途徑來實現的目前尚不明確。

除此之外，短鏈脂肪酸還可以影響鈣的吸收[24]。一方面，短鏈脂肪酸可以直接增加小腸的絨毛結構和小腸上皮的表面積，增加細胞旁途徑的鈣吸收及鈣結合蛋白的表達，從而增加了小腸絨毛對鈣的吸收。另一方面，短鏈脂肪酸也可以降低腸腔內的pH值[14]，有助于提高礦物溶解度使鈣更容易被吸收。

還有一些研究顯示，血清素對成骨細胞有抑制作用[25]，而腸道菌群中，一些微生物種類(如大腸桿菌及鏈球菌等)可以直接合成5 -羥色胺，而其他一些微生物種類(如芽孢桿菌及芽孢乳桿菌等)可以通過增加色氨酸羥化酶水平來調節5 -羥色胺前體—色氨酸的可用性[26]。因此可以推測，腸道菌群也可以通過血清素的代謝影響骨量[27]。

3 腸道菌群、免疫功能與骨代謝

骨骼的發育與重建是通過成骨細胞與破骨細胞實現的[28]。我們已知單核細胞是破骨細胞的前驅細胞[29]。

巨噬細胞集落刺激因子能夠幫助單核細胞誘導分化為破骨細胞，并可以增加破骨細胞的活性。因此可以看出，局部微環境影響著單核細胞的分化方向。

骨代謝與免疫的關系比較明確，研究表明，一些與自身免疫相關發病過程中可以產生大量的由T細胞釋放的炎性因子，而這些炎性因子可以導致骨量的丟失[30]，甚至能夠引起骨質疏松癥。IL-17 A可以直接或間接的促進基質細胞中RANKL的表達，從而增加以及延長破骨細胞的存活。而干擾素-γ和IL-4可以抑制破骨細胞的形成，這種作用可能是通過細胞相關抗原通路實現的[31]。但關于T細胞對成骨細胞作用的研究尚少，而且其對成骨細胞的作用依賴于疾病的狀態[32]。

已經有很多研究證實了腸道菌群與T細胞的調節與分化之間有著密切的關系。腸內分節絲狀菌作為一種小鼠的腸內定植菌，可以于回腸末端誘導血清淀粉樣蛋白A，而后者具有促進Th17細胞分化的作用[33]。梭狀芽胞桿菌也可以通過增加轉化生長因子β(TGF-β)含量，促進小鼠Treg細胞的分化[34]。

有研究顯示[35]，無菌小鼠(腸道菌群缺乏)對于研究腸道菌群與骨量之間的關系起了重要的作用，其股骨遠端骨量較正常小鼠有明顯的上升，而且骨密度較正常小鼠有了明顯的增加。但主要表現在骨小梁數量的增加與骨小梁間隙增寬，無菌小鼠骨小梁厚度較正常小鼠并沒有改變。

通過對無菌小鼠的骨髓培養發現，無菌小鼠骨骼中破骨細胞減少，骨髓產生的CD4+T細胞與破骨前驅細胞也隨之明顯減少，而無菌小鼠骨形成速率較正常小鼠并沒有改變，表明無菌小鼠骨量的增加主要是通過抑制破骨細胞的生成，從而減少骨吸收來實現的。而當為其種植正常腸道菌群之后，無菌小鼠的骨量便會降低到正常水平，CD4+T細胞和破骨細胞前體細胞的生成速率也會增加，這是由于沒有腸道菌群作為抗原，從而血液及淋巴組織中CD4+T細胞數量少于正常小鼠，所以骨髓中CD4+T細胞形成率降低。這也進一步論證了腸道菌群對骨密度的影響與T細胞的調節與分化及破骨細胞生成減少密切相關[36]。

4 老年人腸道菌群變化對骨代謝的影響

隨著人口老齡化的加劇，骨質疏松也越來越普遍，在不同性別的50歲以上人群當中，患有骨質疏松性骨折的患者比例分別是男性1/5，女性1/3[37]。雖然腸道菌群的種類個體差異很大，但老年人群腸道菌群的組成有了顯著的變化，從專性厭氧菌為主變為兼性厭氧菌為主[38]，而且致病性變形菌數量增多而抗炎的乳酸桿菌減少[7]，從而導致炎癥風險的增加。

成骨細胞和破骨細胞負責骨重建。而自身局部不同的微環境狀態，可以對造血干細胞分化為破骨細胞或者是T細胞的過程產生影響。在炎癥狀態下，活化的T細胞可以介導破骨細胞的分化成熟[29]，這說明老年人群腸道菌群的特征性改變，增加了骨質疏松的發病風險[39]。如此看來，對于腸道菌群成分的分析，似乎可以評估骨密度與特定細菌種屬之間的關系，從而可以預測低骨量及發生骨質疏松性骨折的風險。

綜上所述，腸道菌群對于骨代謝的影響是多方面共同調控的，無論是腸道菌群對宿主的鈣吸收影響，還是菌群自身代謝產物、免疫反應及菌群組成變化等對骨代謝的影響，機制都是極其復雜的。因此對于腸道菌群的深入研究與分析，將有助于揭示其影響骨代謝的深層機制，甚至借此找到治療代謝性骨病新的靶點。