肺真菌病78例臨床分析

梁嫄琦， 李鴻茹， 黃麗萍， 林曉紅， 陳愉生

隨著近年來廣譜抗生素、糖皮質激素、免疫抑制劑的廣泛使用，器官移植、各種侵襲性診療操作的廣泛開展，特殊感染尤其是深部真菌感染越發多見，而肺部作為最易感部位，患病率在不斷增加。不僅如此，免疫健全人群肺部真菌感染率也有逐年增加趨勢。臨床醫師由于對該類疾病認識不足，常常會出現誤診漏診的情況。現回顧性分析我院經病理確診的肺真菌病患者的臨床資料，包括臨床癥狀、影像表現、實驗室檢查、診斷方法等特點，加深對肺真菌病的認識。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集我院2012年6月－2016年6月經病理確診肺真菌病的住院患者78例。診斷標準參照2008年EORCT/MSG共識組提出的侵襲性肺真菌病確診標準[1]。所有病例均有肺部真菌感染的組織病理學證據或者無菌組織、血液真菌培養陽性。排除臨床診斷、擬診病例；排除類真菌如肺孢子菌、諾卡菌和放線菌感染。

有基礎病組，特指可一定程度損傷機體免疫功能即具有下列因素者[2]：基礎腫瘤疾病如惡性血液病、實體腫瘤，接受免疫抑制治療（30 d內）；白細胞減少（WBC＜3.5×109/L），粒細胞減少或缺乏（N＜2.0×109/L或N＜0.5×109/L）（超過10 d）；有侵襲性真菌感染史 （如侵襲性真菌性鼻竇炎、真菌性腦膜炎、真菌性腸炎等）；AIDS患者；持續應用糖皮質激素3周以上；有慢性疾病（糖尿病、慢性活動性肝炎、結構性肺病等）；創傷、大手術（換瓣手術、器官移植）、長期住ICU、長期機械通氣、體內留置導管、全胃腸外營養、長期使用廣譜抗生素等。無基礎病組為無上述情況的患者。

1.2 方法

采用回顧性研究方法，收集入選78例患者的一般資料、基礎疾病、病原學、臨床癥狀體征、影像檢查、實驗室檢查、確診方法、治療和轉歸，并進行臨床特點比較。

1.3 統計學處理

采用SPSS 22.0軟件進行統計，對計量資料采用均數±標準差、中位數（四分位數間距）表示，t檢驗（正態分布）、Mann-Whitney U（非正態分布）進行數據比較，對計數資料采用百分比和例數表示，χ2檢驗、連續校正χ2檢驗或Fisher精確概率檢驗法進行數據比較，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病原學分類

78例確診患者中，菌種包括隱球菌61例（61/78，78.2%）；曲霉14例（14/78，17.9%）；馬爾尼菲籃狀菌、毛霉、阿薩希毛孢子菌各1例（共占3.8%）。

2.2 確診方法

78例患者中，單純通過手術切除病理確診32例（32/78，41.0%），CT引導下肺穿刺活檢病理確診34例（34/78，43.6%），經支氣管肺活檢（TBLB）確診11例（11/78，14.1%），僅馬爾尼菲籃狀菌系采用血培養方式確診（1/78，1.3%）。61例肺隱球菌病以CT引導下肺穿刺活檢為主要確診方法（33/61，54.1%），14例肺曲霉病以TBLB為主要確診方法（6/14，42.9%）。

2.3 基礎疾病分類

無基礎疾病45例（45/78，57.7%），有基礎病33例（33/78，42.3%），所有病例HIV均陰性。基礎病中內分泌疾病14例（14/33，42.4%，2型糖尿病12例），惡性腫瘤10例（10/33，30.3%），血液病7例（7/33，21.2%），慢性腎臟病3例（3/33，9.1%），自身免疫性疾病4 例（4/33，12.1%），肺部基礎病3例（3/33，9.1%），肝硬化2例（2/33，6.1%）。肺曲霉病患者中有基礎病者（10/14，71.4%）遠高于肺隱球菌病組（21/61，34.4%），差異有統計學意義（P=0.01）。

2.4 臨床表現

2.4.1 播散表現 78例患者中，僅3例出現全身播散感染，1例為肺曲霉病，為粒細胞缺乏癥患者，播散至膝關節、肝臟，出現真菌性膿腫；1例為馬爾尼菲籃狀菌感染，為2型糖尿病患者，肺部感染后播散入血；1例為肺部阿薩希毛孢子菌感染，既往無疾病史，播散至皮膚，出現真菌性皮炎。

2.4.2 一般癥狀 無癥狀30例（30/78，38.5%），咳嗽咯痰23例（23/78，29.5%），發熱15例（15/78，19.2%），胸痛15例（15/78，19.2%），咯血13例（13/78，16.7%）。肺隱球菌病患者中，無癥狀患者的發生率（29/61，47.5%）顯著高于肺曲霉病（1/14，7.1%），差異有統計學意義（P＜0.05）；有癥狀患者中無論有無基礎疾病均以咳嗽咯痰（20/61，32.8%）最為常見，而有基礎病人群咯血發生率（3/21，14.3%）高于無基礎病組（0），差異有統計學意義（P＜0.05）。肺曲霉病患者中有癥狀患者無論有無基礎病也是以咳嗽咯痰（13/14，92.9%）為最常見表現，其次為咯血（8/14，57.1%），咯血發生率比肺隱球菌病高，差異有統計學意義（P＜0.05）。罕見菌種感染均表現為高熱，咳嗽咯痰，馬爾尼菲籃狀菌及毛霉感染后出現咯血。

2.5 氣管鏡下表現

共30例行氣管鏡檢查，15例（50.0%）無異常，10例（33.3%）炎性滲出，4例（13.3%）出現新生物，7例（23.3%）出現壞死，5例（16.7%）管腔狹窄。肺隱球菌病無異常表現14例（77.8%），與肺曲霉病1例無異常相比，差異有統計學意義（P＜0.05）。肺曲霉病鏡下異常表現主要為炎性滲出（6/10）、管腔內出現壞死（5/10）、新生物（4/10），與肺隱球菌病中僅2例炎性滲出、1例壞死相比差異有統計學意義（P均＜0.05）。另外，肺曲霉病患者中僅有基礎疾病患者管腔內出現壞死、新生物、狹窄。毛孢子菌感染后鏡下表現為非特異性炎性滲出，肺毛霉病管腔內出現壞死、狹窄。

2.6 影像學表現

78例患者中，34例（43.6%）累及右肺，20例（25.6%）累及左肺，24例（30.8%）雙側分布；進一步劃分以右肺下葉31例（39.7%）為最常見感染部位，其次為左下肺18例（23.1%）。此特點在不同菌種間差異不大。

78例患者中，結節腫塊影55例（70.5%），斑片滲出29例（37.2%），空洞6例（7.7%），網格樣改變5例（6.4%）。肺隱球菌病主要表現為結節腫塊影48例（78.7%），明顯高于曲霉感染7例（50.0%），差異有統計學意義（P=0.04），而無論有無基礎疾病肺隱球菌病的影像類型無明顯差異。肺曲霉病除上述表現外，還出現真菌球4例（28.6%），新月征2例（14.3%），未發現暈征。馬爾尼菲籃狀菌及毛孢子菌感染后表現為間質性肺炎，肺毛霉病表現為結節腫塊影。

2.7 實驗室檢查

2.7.1 炎癥指標 白細胞升高11例（11/78，14.1%），平均值（12.70±3.2）×109/L，中性粒細胞比升高10例（10/78，12.8%），平均值（0.79±0.05）；降鈣素原（PCT）升高9例（9/27，33.3%），中位數0.38 ng/mL；C反應蛋白（CRP）升高26例（26/48，54.2%），中位數26.7 mg/L。

2.7.2 其他 真菌感染相關指標檢查：隱球菌莢膜抗原陽性17例（17/20，85.0%），G試驗陽性4例（4/20，20.0%），GM試驗陽性3例（3/15，20.0%），其中1例支氣管肺泡灌洗液（BALF）陽性，血漿檢測陰性。生化異常：低白蛋白血癥（＜30 g/L）5例（5/78，6.4%）。轉氨酶（ALT和/或AST）升高6例（6/78，7.7%）。總膽紅素（TBil）升高10例（10/78，12.8%）。尿素氮（BUN）升高3例（3/78，3.8%），肌肝（Cr）升高1例（1/78，1.3%）。

2.8 治療方式及轉歸

2.8.1 治療方式 78例患者中，藥物治療45例（57.7%），手術治療15例（19.2%），藥物聯合手術18例（23.1%）。住院期間藥物治療中，肺隱球菌病47例采用單藥氟康唑 400 mg/d靜脈滴注治療，2例采用伏立康唑200 mg /12 h靜脈滴注，2例單用伊曲康唑。肺曲霉病11例采用單藥伏立康唑300 mg/d靜脈滴注治療，1例采用氣管鏡下高頻電刀聯合氬等離子凝固燒灼新生物治療聯合術后伏立康唑300 mg/d靜脈滴注，聯合兩性霉素B 5 mg / d吸入治療，后因肝功能損害改為米卡芬凈150 mg靜脈滴注聯合兩性霉素B 5 mg/d吸入。馬爾尼菲籃狀菌感染采用氟康唑600 mg/d靜脈滴注，聯合兩性霉素B 12.5 mg霧化吸入，2 次 / d治療。毛霉病采用伏立康唑300 mg/d靜脈滴注治療。毛孢子菌感染采用氟胞嘧啶1 g/6 h 聯合伏立康唑200 mg/12 h治療。

2.8.2 轉歸 78例患者，死亡6例，失訪25例，病情穩定47例。肺隱球菌病患者均未發生全身播散，其中3例死于原發惡性腫瘤；曲霉病感染播散患者治療后好轉，1例死于血液系統腫瘤；馬爾尼菲籃狀菌、阿薩希毛孢子菌感染患者均死于真菌播散性感染。

3 討論

真菌廣泛存在于自然界，常見于土壤、水和空氣中，可因吸入真菌孢子后引起肺部-支氣管真菌感染。絕大多數肺真菌病好發于免疫缺陷人群。本研究顯示，本組確診的肺真菌病患者以無基礎病人群為多見，一方面可能是有基礎疾病者及醫院獲得性感染常有明確危險因素，疾病進展迅速，較難獲得病理學診斷。另一方面可能是真菌致病基因突變發生免疫逃逸或是患者可能存在潛在免疫功能受損[3]，均需進一步研究證實。

我國肺真菌病的病原譜在近10年來變化不大[4-5]，均以曲霉屬、隱球菌屬最為常見，而本研究中病理確診病原譜最常見為隱球菌，其次為曲霉，考慮其原因可能因肺隱球菌病相比其他更易獲得病理資料。另外發現，我院肺隱球菌感染者以免疫正常人群為主，可能與其血清型有關，有資料顯示格特隱球菌是致健康人群感染的重要一型，且在溫帶、亞熱帶、熱帶等地區流行[6-7]，我院正處于亞熱帶地區，但我院未對致病隱球菌分型而無法查證。我院確診的罕見菌種包括接合菌屬中毛霉、青霉屬馬爾尼菲籃狀菌、毛孢子菌屬阿薩希毛孢子菌。確診案例中未發現肺念珠菌病，可能由于其臨床癥狀相對較輕，可選擇有效治療藥物較多，臨床多選用經驗性抗真菌治療而較少采取有創手段進行活檢來確診[8]，且與影像表現肺部彌漫分布的小片狀灶，不易獲得病理學資料有關。

肺真菌病臨床癥狀并無特異性，但因菌種不同、基礎免疫狀態等差異而表現各異。肺隱球菌病患者絕大部分無癥狀，氣管鏡下常無異常表現，而肺曲霉病患者咯血發生率顯著高于其他菌種，且氣管鏡下更常出現炎性滲出、壞死、新生物等異常表現。系與不同菌種所致不同的致病過程有關。曲霉感染后主要表現為過度炎性反應造成局部液化壞死，并具有血管侵襲性，導致血栓、局部壞死性血管炎、壞死性肉芽腫[9]，故臨床上可出現咯血、管腔內出現炎癥、壞死、新生物等表現，毛霉感染后也存在相似病理過程故臨床特征具有相似性[10]，而隱球菌感染則鮮有上述表現。進一步分析，宿主的基礎免疫狀態不同引起的致病過程也有差異，因而即使同種菌種感染后臨床癥狀也有所不同。在免疫功能正常時，真菌感染后因出現正常免疫反應而常表現為炎性滲出，免疫功能低下時，真菌大量繁殖超過人體清除能力而可侵入血管造成局部肉芽腫、壞死性血管炎引起肺泡出血、肺組織梗死[9]，臨床上則表現為咯血、氣管腔內出現壞死、新生物等。

肺真菌病以右下葉為最常見感染部位，與文獻一致[11]。肺部影像表現多樣并無特異性，易與惡性腫瘤、普通細菌性炎癥混淆。影像學上表現為炎性斑片或實變，侵犯血管引起肺梗死、肉芽腫性炎癥[12]，影像類型上則出現結節、腫塊、暈征、壞死和空洞等改變。如本研究結果發現，胸膜下孤立性結節或腫塊，為肺隱球菌病特征性影像表現。經典新月征、暈征、實變區內的空洞等特征性影像表現只見于個別患者[1，4]，但一旦出現則可高度指向真菌感染，特別是曲霉、毛霉、念珠菌等感染[11]。但是如同本研究結果暈征、新月征極其少見，系因該征象只在感染后3～4 d出現，臨床發現機會較小，因此，提醒臨床醫師重視高危患者早期CT檢查[13]。另外少部分可出現間質性改變，發生于馬爾尼菲籃狀菌、毛孢子菌等少見菌種感染[14]，以及有基礎病但非AIDS患者隱球菌感染，與文獻中只見于AIDS患者不同[15-16]。

肺真菌病為感染性疾病，但本研究發現炎癥指標約半數患者不升高，是否真菌感染不能刺激機體發生急性炎性反應或抑制該反應，具體機制仍需進一步探索。另外有研究發現PCT、CRP可以作為鑒別細菌、真菌性炎癥的輔助指標[17]。Charles等[18]發現真菌感染后，PCT值很低甚至無法檢測，低PCT值（＜0.5 ng/mL）是真菌感染的獨立預測因素，若出現播散后則會明顯升高[19]，而CRP可顯著升高[20]。在本組感染患者中共有23例PCT值＜0.5 ng/mL（23/27，85.2%），其中18例測不出，另外3例全身播散患者PCT波動于2.18～14.03 ng/mL。54.2%患者CRP升高，升高群體中CRP中位數為正常的9倍左右，播散患者CRP波動在52.2～161 mg/L。而對于細菌感染患者PCT通常顯著升高，尤其是革蘭陰性菌感染，CRP一般＞10 mg/L。因此提示對于臨床上傾向感染性疾病的患者炎癥指標不升高，或出現以低PCT、高CRP為特點的異常，普通抗細菌療效差，需考慮是否存在局部特殊感染，若出現播散則兩者均可升高。但本研究未明確是否有其他感染因素混雜且例數少僅局限于肺真菌病患者，可能會影響結論可靠性。

真菌感染確診方法仍需依靠侵襲性操作獲得病理學依據或組織培養陽性。獲取病理的常用方法包括CT引導下肺穿刺、TBLB、胸腔鏡下病肺切除等。除此外由于致病菌種在不斷更新也應重視菌種鑒定及藥敏結果，其對認識新菌種并指導治療有重要意義。IDSA指出肺隱球菌病推薦使用CT引導下經皮肺穿刺活檢[21]，而可疑肺曲霉病推薦使用TBLB進行診斷[22]。對某些不愿意或無法耐受侵襲性操作者可優先選擇真菌特異性檢測手段，如可疑隱球菌感染可選擇血清乳膠凝集試驗，可疑曲霉屬、念珠菌屬、酵母菌屬、毛孢子菌屬等感染可選擇G試驗，可疑曲霉、青霉、組織胞漿菌、芽生菌等感染可選擇GM試驗，上述實驗均具有較高的準確度、特異度，但應注意上述試驗存在假陽性、假陰性情況[23]。

肺真菌病的治療方法包括藥物治療和/或手術治療，多數真菌感染首選藥物治療。毛霉、馬爾尼菲籃狀菌感染可選擇兩性霉素B作為首選藥物[24-25]；肺曲霉病、肺毛孢子菌病首選伏立康唑治療[26-27]；輕至中度肺隱球菌病在免疫抑制及免疫正常患者中首選氟康唑治療，而免疫抑制宿主及免疫正常的嚴重肺部感染采用中樞神經系統感染治療方案，即以兩性霉素B聯合氟胞嘧啶誘導緩解，再以氟康唑序貫鞏固[28]。手術治療：可在藥物治療無效、病灶局限時進行清創；局部出現不可逆改變，病情惡化者；局部惡性病變不能排除者或出現致命性大咯血等情況下選用[29]。術前需綜合判斷全身情況，盡可能減少術后并發癥。這三種治療方式對不同宿主臨床療效由于本研究中失訪患者較多，死亡人數恐不準確，且發現已跟蹤到的患者大部分出院后依從性差未能堅持服藥及定期體檢復查，因此不能判定療效，只能簡單劃分為病情穩定，故無法進一步比較差異。

本院確診肺真菌病以隱球菌感染為主，感染者中以無基礎病人群占多數，其次為曲霉，感染者則以患有基礎病人群為主。肺真菌病臨床表現及影像學改變均無特異性，但與菌種不同及患者基礎狀態不同而有差異，因此在臨床診斷肺真菌病時應結合宿主免疫狀態，根據不同癥狀推測可疑病原菌，盡早使用特異性的方法確診，以提高確診率，降低病死率。

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