維生素A與反復呼吸道感染研究

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(牡丹江醫學院附屬紅旗醫院兒科，黑龍江 牡丹江 157000)

呼吸道感染(respiratory tract infections，RTIS)是全球兒科臨床最常見的疾病之一，特別是在中低收入的發展中國家，是導致兒童高發病率和高死亡率的主要原因[1]。反復呼吸道感染(recurrent respiratory tract infections，RRTIS)又稱復發性呼吸道感染，通常延長恢復期，導致嚴重的并發癥，如自身免疫性疾病、敗血癥等，給患兒家庭及社會帶來沉重的心理及經濟負擔，如學生曠課、增加住院期限及治療費用[2]。維生素A是人體健康所必需的多功能脂溶性化合物，以往對維生素A的研究主要集中于參與視功能及繁殖等方面，目前發現維生素A在維持上皮細胞完整性及損傷后修復、再生，調節機體免疫力等方面也發揮重要作用。研究發現維生素A缺乏與兒童反復呼吸道感染之間存在相關性，可能參與修復呼吸道感染的某些環節，如維持呼吸道上皮細胞的完整性、抗炎、免疫調節等，機制復雜，尚未完全清楚。本研究就維生素A與呼吸道感染的相關研究作一綜述。

1維生素A來源及代謝

維生素A(vitamin A，VitA)是維持人體生長發育及正常生命活動所必需的脂溶性微量營養素，維生素A在體內不能自行合成，動植物類食物攝入是維生素A獲取的唯一來源，如動物肝臟、蛋類，綠色或紅黃色蔬菜等。維生素A根據其活性形式主要分為視黃醇、視黃醛、視黃酸，其中視黃酸又稱為全反式視黃酸，是活性最強的成分。視黃酸主要與細胞核內受體即維甲酸受體(RAR)和視黃醇X受體(RXR)結合，分別有α、β、γ三種形式，有維持上皮完整性、調節上皮組織細胞的生長、防止黏膜干燥角化等功能，同時發現維生素A具有免疫調節作用，可能在機體自身修復及抵抗異物入侵等方面具有重要作用，有“抗感染維生素”之稱。

2維生素A與呼吸道感染的關系

營養缺乏嚴重影響人體的免疫功能，導致全身各系統感染，特別在兒童時期呼吸系統感染尤為明顯。研究發現維生素A缺乏增加了兒童感染性疾病的發病率和死亡率，一項基于維生素A缺乏與小兒呼吸道感染的相關性研究顯示，維生素A亞臨床缺乏及可疑性缺乏發生率均顯著高于對照組，且免疫球蛋白IgG、IL-1及淋巴細胞計數均顯著低于對照組，相關性分析顯示，維生素A、IgG、IL-1 及淋巴細胞計數與小兒發生呼吸道感染呈顯著負相關[3]。隨著經濟社會的發展，人們生活水平的提高，我國兒童營養缺乏狀況雖得到了明顯改善，但在偏遠農村、經濟欠發達的西部地區，微量營養素的缺乏仍是人們最常見的營養不良性疾病，特別是在兒童及孕產婦中表現尤為突出。近年，維生素A缺乏與呼吸道感染的關系成為人們研究的熱點，對中國北方兒童維生素A缺乏與呼吸道感染的病例對照研究顯示，反復呼吸道感染組血清維生素A顯著降低，維生素A的低血清水平與反復呼吸道感染呈正相關，考慮維生素A的免疫功能在呼吸道感染中發揮重要作用，當血清維生素A濃度達臨界值0.30mg/L時，可能不足以防止我國北方兒童的反復呼吸道感染的發生，需要攝入富含維生素A的食物或常規補充劑使血清維生素A水平達正常水平以上，用于呼吸道感染易感人群[4]。Qi 等[5]對兒童呼吸道感染與血清維生素A水平的相關性研究結果顯示，病例組兒童血清維生素A水平明顯低于對照組，進一步驗證了既往研究得出的維生素A缺乏與呼吸道感染相關的結論。Imdad等[6]對維生素A輔助治療兒童肺炎研究的報道顯示，補充維生素A可提高兒童肺炎臨床總有效率，縮短發熱持續時間、咳嗽持續時間、肺部啰音消失時間、胸片轉陰時間、住院時間，并減少呼吸道感染再患病率，且未發現治療過程中明顯不良反應的發生。

3維生素A與肺部發育

肺發育對維生素A水平變化特別敏感，早在1953年Wilson等報道維生素A缺乏可導致肺部發育不全，嚴重時肺部不能形成原始肺芽。肺發育早期，調節類維生素A信號傳導中所需酶類及相關受體都在前腸中得到表達，雖然維生素A缺乏時前腸內胚層肺中沒有形成原始肺芽，但肺部祖細胞發育也需維生素A參與，這意味著維生素A不僅有助于形成原始肺芽，而且視黃酸信號傳導在肺部祖細胞的發育也是必不可少的。視黃酸指的是維生素A(視黃醇)在細胞內轉化而成的化學物質。維生素A(視黃醇)在細胞內轉化為視黃酸，與視黃醛(維生素A在脫氫酶作用下氧化產物)共同發揮作用。視黃酸(RA)是維生素A發揮生物活性最強的活性形式，內源性視黃酸協調控制Wnt，TGF-β，Fgf三種途徑對原始肺芽的形成，若內源性視黃酸信號傳導破壞將導致整個肺部產生的前腸區域的TGF-β信號過度激活，顯著抑制肺芽的形成及局部細胞的表達[7]。此外，視黃酸缺乏導致前腸中胚層的Wnt抑制劑DKK1廣泛表達。2009年Goss等報道Wnt2/2b信號傳導對肺祖細胞的研究發現，DKK1介導抑制Wnt信號有助于進一步下調FGF10的局部表達，影響肺祖細胞初始庫擴張和形成肺原基。這些研究將視黃酸確定為平衡前腸中胚層中Wnt和TGF-β活性的關鍵信號，以控制FGF10的適當水平，促進肺原基形成。此外，Marquez[8]等研究發現產前維生素A信號傳導過程受損可影響胎兒發育中氣道平滑肌分化程序，進而影響肺發育。

4維生素A與氣道疾病

兒童和成人受試者的一些流行病學研究將維生素A狀態與氣道疾病聯系起來。在成年肺中，維生素A缺乏導致呼吸道上皮細胞的顯著變化，包括壞死性氣管支氣管炎和鱗狀上皮化生，當維生素A水平恢復正常時，這些變化就會被逆轉。早產兒血清維生素A濃度較低，此外，視黃醇結合蛋白對胎兒維生素A的轉運非常重要，研究發現早產兒與足月兒相比，視黃醇結合蛋白偏低，提高了早產兒維生素A缺乏可能導致慢性肺病風險的可能性[9-10]。Kiatchoosakun等[11]進行的一系列試驗顯示，補充維生素A對預防極低出生體重早產兒死亡率和短長期疾病的影響已確定，這些數據分析顯示，與對照組相比，用維生素A補充劑治療的早產兒其氧氣使用頻率顯著減少(P<0.01)，對減少死亡或慢性肺病的趨勢也被觀測到，在本試驗中沒有發現補充維生素A產生不良反應。

越來越多的證據表明，胎兒暴露在不利條件下，如營養不良、關鍵階段的物理損傷等均可能會留下記憶或整個生命的結構缺陷。這些變化可能會對個體如何應對環境刺激產生影響，從而影響個體對疾病的易感性。少數研究已經提出，胎兒期維生素A狀態的改變可能改變成年生活中肺的結構和機械特性。一項基于維生素A缺乏對大鼠產前及后代成年期對肺成熟影響的研究發現，懷孕大鼠中母體輕度維生素A缺乏導致其后代肺部細胞外基質組成的改變，后代小鼠表現出肺部膠原蛋白的增加和彈性蛋白的減少[12]。

對慢性維生素A缺乏人群的研究表明，母體維生素A缺乏對后代肺功能具有負面影響，使其兒童期FEV1、FVC降低，研究結果提示這些影響可以通過在妊娠期間適當補充維生素A預防和緩解[13]。

5維生素A與氣道免疫功能

維生素A對人體的特異性和非特異性免疫功能均有調節作用，20世紀80年代初就提出維生素A缺乏可能參與黏膜免疫受損機制。研究發現維生素A可以增強樹突狀細胞的成熟和功能，如抗原加工和呈遞能力，維生素A缺乏動物的脾和骨髓中單核細胞數量明顯減少，導致吞噬作用減弱和粘膜免疫反應異常[14]。維生素A缺乏可能在降低巨噬細胞、樹突狀細胞的吞噬提呈能力，抑制中性粒細胞、上皮細胞合成防御因子、溶菌酶，抑制B、T細胞活化，減少免疫球蛋白合成等方面使氣道免疫功能受損。Rudraraju等[15]從人鼻部提取上皮組織，發現鼻上皮細胞可以分泌大量視黃醛脫氫酶及視黃醛脫氫酶結合受體，當呼吸道感染時該酶可將維生素A代謝為視黃酸，促進氣道黏膜特異性sIgA產生，在氣道黏膜局部免疫反應中發揮重要作用。維生素A缺乏的動物和人由于樹突狀細胞、腸相關淋巴組織及其他非免疫細胞功能喪失，導致氣道中sIgA產生顯著減少，從而嚴重損傷氣道局部免疫防疫功能，極大增加了呼吸道感染的風險。感染后氣道纖毛粘連、倒伏、擺動功能減弱，嚴重者纖毛脫落、氣道上皮細胞之間縫隙連接增大，更有利于病原體侵襲。

研究報道當維生素A缺乏時，通常表現為體內免疫功能減弱，嚴重者出現免疫器官萎縮，降低機體抵抗能力，在一些嚴重疾病中甚至可能導致死亡的發生[16]。正常情況下氣道黏膜存在較高數量的免疫細胞，如Th1/Th2、Th17/Treg，處于動態平衡狀態，共同防御病原體入侵，而當體內維生素A缺乏時，免疫細胞處于失衡狀態，使發揮抗炎作用的細胞因子減少，免疫球蛋白合成降低，給予補充維生素A后，上述免疫學指標均可有不同程度的恢復。同時維生素A通過促進免疫器官的發育，促進B、T細胞增殖活化，進而提高機體免疫力。維生素A對Th1/Th2免疫平衡的影響，使人們認識到維生素A是重要的免疫調節劑，調節Th1/Th2免疫反應向Th2偏倚，發揮抗感染作用。最新研究發現，體內維生素A處于高水平時呼吸道病毒的檢測率明顯降低，且高表達IFN-γ，低表達IL-28，提示維生素A與具有抗炎活性的因子有關，但該研究沒有發現血清維生素A水平與抗病毒/免疫調節基因表達之間有關聯[17]。

6展望

總的來說，我們強調了維生素A對肺部發育的重要性，維生素A缺乏癥是發展中國家面臨的重要公共衛生問題。但補充維生素A的理論預期與臨床應用尚有一定差距，理論上維生素A具有抗感染、維持呼吸道上皮完整性及增強免疫力等作用，但臨床上給予補充過高劑量維生素A可抑制細胞免疫，降低抗病能力，尚未完全一致證明其有益性。因此，如何更合理的給予維生素A預防反復呼吸道感染成為目前研究的熱點，需要我們更深入的研究。