經頸靜脈肝內門體靜脈分流術的預后研究進展

張艷飛 綜述 陳 平 審校

(內蒙古醫科大學附屬醫院消化內科，呼和浩特 010050)

自1969年R?sch等[1]通過動物實驗首次提出經頸靜脈肝內門體靜脈分流術(transjugular intrahepatic portosystem stent-shunt，TIPS)，經過大量臨床研究驗證，20世紀90年代初TIPS開始被廣泛接受并不斷應用于臨床，因其創傷小、降低門靜脈壓力效果顯著，手術適應證也從最初的肝硬化門靜脈高壓引起的食管胃底曲張靜脈破裂出血和腹水發展到現在的難治性肝性胸腔積液、肝腎綜合征、布加綜合征、門靜脈血栓等，被譽為“肝移植”的橋梁[2]。然而，TIPS在迅速降低門靜脈壓力同時，也增加肝性腦病的發生率，有可能加速肝病進展甚至降低生存率。因此，如何更好把握適應證并優化術中處理，進而改善預后顯得尤為重要。本文就近年來有關TIPS預后的研究進展綜述如下。

1 臨床及生化指標

1.1 年齡

年齡是影響TIPS預后的重要因素。Lee等[3]對1998～2012年全國住院患者數據分析顯示，83 884例TIPS患者整體的住院死亡率為12.3%，30歲以下的死亡率顯著低于50～59歲(OR=0.439，P<0.001)，70歲以上的患者，隨著年齡增長，死亡風險呈上升趨勢。Parvinian等[4]對47例終末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)評分為18～25分的TIPS研究顯示，患者年齡與術后90 d死亡率顯著相關(P=0.026) ，年齡≥55歲患者的死亡率(12/23，52%)高于年齡<55歲患者(5/24，21%)。Suraweera等[5]對30例年齡≥65歲和30例年齡<65歲的TIPS患者進行病例對照研究，雖然術后30、90 d實驗室結果、術后90 d無病生存率均相近(OR=0.86，95%CI: 0.3～2.5，P>0.05)，但老年組住院率(OR=1.76，95%CI: 0.52～5.95，P=0.546)和死亡率(OR=3.3，95%CI: 0.3～14.01，P=0.182)呈增加趨勢。Ascha等[6]也認為年齡(OR=1.04，95%CI: 1.02～1.08，P=0.003)可以預測TIPS術后3個月死亡率。

1.2 血清膽紅素和血小板計數

血清膽紅素升高是肝硬化患者肝衰竭的一個重要標志，同時也與TIPS術后溶血發生密切相關。Rajan等[7]對220例TIPS回顧性分析顯示，總膽紅素水平可作為術后30 d死亡率的獨立預測因素，預測價值與APACHEⅡ評分和Child-Pugh分級相似，術前總膽紅素水平在51.3 μmol/L以上，術后每升高17.1 μmol/L，死亡風險增加40%(OR=1.4,95%CI：1.2～1.7)。原姍姍等[8]對25例肝硬化頑固性腹水TIPS研究顯示，血清膽紅素≥46 μmol/L是預測術后1年生存率的因素(敏感性86%，特異性35%)，膽紅素<46 μmol/L和≥46 μmol/L的1年生存率分別為92%和37%(P<0.001)。原姍姍等[9]報道血小板計數是判斷乙型肝炎肝硬化高發區TIPS治療肝硬化門靜脈高壓、預防靜脈曲張再出血患者生存情況的指標，當血小板計數≤47×109/L時術后危險性增加。在上述單個指標基礎上，也有學者提出膽紅素/血小板組合模型來預測TIPS術后死亡風險。Bureau等[10]對105例頑固性腹水TIPS研究分析，血小板計數和血清膽紅素水平均具有獨立的預后評估價值，但聯合起來可以增加生存預測的準確性，建立血清膽紅素/血小板(serum bilirubin/platelet，SB/PLT)模型，將SB<50 μmol/L和PLT>75×1012/L結合起來預測難治性腹水TIPS患者的預后，SB/PLTⅠ表示SB>50 μmol/L且PLT<75×1012/L，SB/PLTⅡ表示SB>50 μmol/L或PLT<75×1012/L，他們認為這個簡易評分可以床旁協助選擇最佳的治療方案。

1.3 血清肌酐

血清肌酐是腎功能的常用指標，肝硬化患者腎功能衰竭可能是多因素的，腎前性氮質血癥、肝腎綜合征、藥物性腎損傷和潛在的腎臟疾病都有可能，而腎功能衰竭的出現直接影響預后。Taki等[11]對47例頑固性腹水TIPS的回顧性研究顯示，血清肌酐水平低與術后早期應答相關，血清肌酐水平<168.0 μmol/L預示TIPS術后應答良好，早期應答往往預后較好。原姍姍等[8]研究顯示，肌酐≥132 μmol/L是預測肝硬化頑固性腹水患者TIPS術后1年生存率的因素(敏感性83%，特異性33%)，血清肌酐<132 μmol/L和≥132 μmol/L的1年生存率分別為89%和43%(P<0.05)。Dhanasekaran等[12]對643例TIPS的多因素分析顯示，術前肌酐>176.8 μmol/L是術后30、60 d死亡率的獨立預測因素，術后肌酐每升高88.4 μmol/L，30 d死亡風險增加80%(OR=1.8，95%CI：1.3～2.4)。Angermayr等[13]認為即使在肝臟合成功能良好和腎功能正常的患者，肌酐水平也是TIPS術后死亡風險的預測指標。

1.4 趨化因子CXCL9和CXCL11

趨化因子CXCL9、CXCL11均是CXC亞族的成員，與CXCR3結合后，在人類感染肝炎病毒或鼠類免疫細胞介導的肝炎中，對肝臟炎癥調節發揮功能性作用[14]。Berres等[15]對103例TIPS研究表明，門靜脈壓力梯度與門靜脈血中CXCL9水平顯著相關(r=0.514，P=0.01)，術后門靜脈血中CXCL9水平較術前顯著下降(P=0.031)。通過生存曲線分析，TIPS術前門靜脈血中CXCL9水平對術后6個月、術后2年生存率的預測價值(AUC=0.819，P<0.001；AUC=0.7708，P<0.01)優于MELD評分(AUC=0.7761，P<0.001；AUC=0.7547，P=0.01)和Child-Pugh分級(AUC=0.6552，P=0.055；AUC=0.5877，P=0.2344)。丁遠等[16]對80例乙肝肝硬化門靜脈高壓TIPS的研究結果顯示，術前門靜脈血清CXCL9水平是患者預后的獨立影響因素，CXCL9≥400 ng/L患者平均生存時間明顯短于CXCL9<400 ng/L患者。Berres等[17]報道TIPS術前肝靜脈血中和術后門靜脈血中CXCL11水平增加可以預測TIPS術后長期生存率，術前肝靜脈血中CXCL11水平>53.5 ng/L顯示更高的5年生存率，中位生存期為713 d，術前肝靜脈血中CXCL11水平較低的患者中位生存期為408 d(P=0.023)。

1.5 右心房壓力和心肌標志物

進展期肝硬化和門靜脈高壓患者會出現心肌病，引起左室舒張功能障礙、高動力循環狀態、容量負荷過重等，而TIPS會迅速增加右心室的前負荷和后負荷，導致明顯心功能衰竭、肺動脈高壓甚至死亡。Parvinian等[18]對101例TIPS回顧性分析，基礎右心房壓力、TIPS術后右心房壓力與術后30 d(P=0.045，P=0.044)和90 d(P=0.029，P=0.012)的死亡率顯著相關，右心房壓力升高是TIPS術后早期死亡率的重要預測因素，基礎和術后右心房壓力較低與生存改善有關，因此，應在術前將患者的心功能和液體狀態調整到最佳。Ascha等[6]對418例門靜脈高壓TIPS進行研究，術前右心房壓力>9 mm Hg對于預測術后3、12個月死亡率的特異性分別為81%和66%，術后右心房壓力改變可以預測長期死亡率(每改變1 mm Hg,HR=1.03,95%CI：1.01～1.06，P<0.012)。COX生存分析顯示，肝功能較差、門靜脈高壓、急診TIPS和脾切除術患者術后右房壓升高很快，與死亡率增加有關。Vasatova等[19]對55例TIPS研究顯示，心肌標志物對判斷肝硬化TIPS患者術后1年的死亡率有價值，術前超敏心肌鈣蛋白T(high-sensitivity cardiac troponin T，hs-cTnT)和脂肪酸結合蛋白(fatty acid binding protein，FABP)濃度升高與預后較差相關(hs-cTnT：P=0.018；FABP：P=0.016)。

1.6 肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)

HVPG是反映肝硬化門脈高壓的一項客觀指標，通常與消化道出血并發癥相關。Dhanasekaran等[12]報道對于曲張靜脈破裂出血的患者，TIPS術前HVPG>20 mm Hg是術后30、60 d死亡率的獨立預測因素，對于腹水或胸水患者并無相關性。徐征國等[20]對58例肝硬化曲張靜脈破裂出血行TIPS研究顯示，對于Child-Pugh分級、年齡、肝性腦病病史等基本一致的患者，門靜脈壓力基礎越高，越容易術后再出血，TIPS術后將門靜脈壓力水平控制在(21.21±2.90) mm Hg以下，門靜脈壓力下降程度低于36%～40%，既可以降低術后再出血的發生率，亦可以避免肝性腦病的發生。

1.7 早期TIPS

與擇期TIPS相比，急診TIPS出現并發癥和術后死亡的比例較高，均與術前嚴重的臨床和實驗室指標有關。Dhanasekaran等[12]報道急診TIPS術后30、60 d死亡率較高，分別為41.8%(28/67)和58.2% (39/67)，急診TIPS患者術前MELD評分(均值19.2分)明顯高于擇期TIPS患者(均值16.7分)(P=0.012)。但Ruizblard等[21]報道早期TIPS (出血72 h內)可以降低再出血率、改善生存率，副作用較少(與藥物、內鏡等傳統治療方式相當)。對于高風險患者(Child-Pugh C級<14分，Child-Pugh B級活動性出血)，應由經驗豐富的醫療中心實施，遵照BavenoⅥ門靜脈高壓共識指南[22]。Halabi等[23]對9個隨機對照研究包括608例肝硬化早期TIPS進行薈萃分析顯示，早期TIPS(出血5 d內)與術后1年死亡風險(RR=0.68，95%CI： 0.49～0.96，P=0.03)及曲張靜脈再出血風險(RR=0.28，95%CI：0.20～0.40，P<0.001)顯著下降相關，與內鏡下治療相比，早期TIPS可以將1年死亡率降低32%，再出血風險降低72%。Njei等[24]對2000～2010年國家住院數據庫中142 539例食管靜脈曲張破裂出血和失代償期肝硬化進行多因素分析，與未接受TIPS相比，早期TIPS(急性食管靜脈曲張破裂出血接受過一次內鏡下治療且入院3 d內)與住院死亡率(RR=0.87，95%CI：0.84～0.90)和再出血率(RR=0.56，95%CI：0.45～0.71)下降有關，肝性腦病發生率并沒有增加(RR=1.01，95%CI：0.93～1.11)。

2 不同評分系統

2.1 Child-Pugh分級

Child和Turcotte 1964年提出Child-Turcotte分級，1972年Pugh對其修改形成Child-Pugh分級，用于判斷肝硬化患者的預后，包括膽紅素、白蛋白、凝血酶原時間、腹水和肝性腦病5個觀察指標[25]。Angermayr等[13]認為對于等待肝移植器官分配的患者，MELD評分評價疾病嚴重指數優于Child-Pugh分級，而TIPS是針對所有患者，無須根據病情嚴重程度分級，因此，Child-Pugh分級更適合TIPS患者，簡單易行，可將TIPS患者分為高風險和低風險。巨偉等[26]對57例肝硬化頑固性腹水TIPS回顧性研究顯示，Child-Pugh分級(HR=1.268，95%CI：1.009～1.594，P=0.042)是術后1年生存率的預測因素，Child-Pugh 8分(敏感性75%，特異性67%)為最佳界值，≤8分和>8分的1年生存率分別為82%和38%(χ2=10.888，P=0.001)。原姍姍等[9]研究認為當Child-Pugh≥9分時，乙型肝炎肝硬化行TIPS術后危險性增加。Child-Pugh分級對分流術患者的預后評估有一定價值，但也存在一些缺陷，如觀察指標主觀、所有影響預后的因素權重一樣、分數的范圍有限(5～15分)、未包括其他重要的影響預后的指標等。

2.2 MELD評分

2000年Malinchoc等[27]建立MELD，危險度評分(R)=0.957×loge(血肌酐 mg/dL)+0.378×loge(血清膽紅素 mg/dL)+1.120×loge(INR)+0.643×(肝硬化病因：酒精性、膽汁淤積性為0，其余為1)。2001年Kamath等[28]將此模型改良并建立MELD風險評分，MELD風險評分=3.8×loge(血清膽紅素[mg/dL])+11.2×loge(INR)+9.6×loge(血肌酐[mg/dL])+6.4×(肝硬化病因：酒精性、膽汁淤積性為0，其余為1)]，并用于預測TIPS患者術后3個月的生存率，MELD評分>18分，患者的平均生存時間為3個月或更短。Zhang等[29]對159例肝硬化TIPS回顧性研究顯示，MELD評分以10為界值，可以提供最有效的預后分析。Dhanasekaran等[12]經多因素分析顯示，TIPS術前MELD評分>20是術后30、60 d死亡率的獨立預測因素。2006年Biggins等[30]將血清鈉水平結合到MELD公式中，提出了MELD-Na評分系統。Ahmed等[31]對69例TIPS研究分析顯示，對于終末期肝病TIPS患者，6個預測指標(白蛋白、膽紅素、肌酐、INR、MELD、MELD-Na)中只有MELD-Na評分對術后30、90 d死亡率的預測具有統計學意義(P=0.028)，MELD-Na評分每升高1分，死亡風險增加1.15倍(95%CI:1.02～1.30,P=0.28)。Guy等[32]對148例TIPS 6個月死亡率的研究分析顯示，當MELD評分≤18時判斷預后結果存在假陽性，而MELD-Na評分≤15可以提供更準確的預測。2007年Huo等[33]和Luca等[34]相繼提出結合血清鈉的MESO模型以及結合血清鈉和年齡的iMELD模型。文龍躍等[35]通過計算101例TIPS的MELD、△MELD、MELD-Na、MESO及iMELD評分，認為5種評分系統對于肝硬化TIPS患者的預后均有較好的預測能力，但對術后中短期預后的預測能力無明顯差異。Gaba等[36]對211例TIPS研究分析，同其他評分系統比較，基于30、90 d ROC曲線下面積，MELD (0.878, 0.816) 和MELD-Na (0.863, 0.823) 評分系統具有最好的預測TIPS術后早期死亡率的能力，二者預測價值相近，根據MELD評分，將TIPS術后風險分為極低危(<10)、低危(11～18)、中危(19～25)和高危(>25)。

2.3 日常生活活動(activities of daily living，ADL)評分

相比有創檢查化驗和復雜的計算公式，日常生活能力評估簡單易行，入院時即可快速完成。Grunwald等[37]認為標準化評估功能障礙可以預測頑固性腹水TIPS患者術后1年的死亡率，評估指標包括逛街、洗熨、行走、打掃、搬運、洗衣、沐浴和穿衣7項日?；顒樱宽椈顒臃譃橥耆岳?3分)、部分自理(2分)、無法自理(1分)3個等級，分數為7～21分。他們對83例頑固性腹水TIPS回顧性分析，ADL評分增高與術后1年死亡率降低有關，經MELD評分和Child-Pugh分級校正后，功能獨立與術后1年死亡率降低相關(OR=0.22，95%CI：0.05～0.77，P=0.02)，ADL評分<21分的患者與住院日延長3.4 d顯著相關。

2.4 其他評分系統

Gaba等[36]認為其他評分系統如CP評分、Emory評分、預后指數(prognosis index，PI)、急性生理和慢性健康評估Ⅱ(Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ，APACHEⅡ)和Bonn TIPS早期死亡率(BOTEM)評分系統對于預測TIPS術后早期死亡率均具有可接受的診斷準確性，但是不如MELD評分系統。這些評分系統大多具有內在缺點，如APACHEⅡ、BOTEM和PI是基于各種急性生理指數，缺乏肝病特異性。CP、Emory、PI和BOTEM有些指標基于主觀判斷，限制其準確性和可重復性。另外，CP、Emory和BOTEM中的實驗室指標超過一定界限就無法區分，而且數值范圍狹小。白蛋白-膽紅素梯度是近來發展起來的一項評估肝硬化或肝細胞癌肝功能異常的有效工具，在預測生存價值方面等同甚至優于Child-Pugh評分。Ronald等[38]對198例TIPS回顧性研究結果顯示，ALBL評分、ALBL分級和MELD均為60 d死亡率和總體生存率的有效預測指標，但MELD優于前者。

3 治療干預

3.1 抗病毒治療

我國肝硬化以乙型病毒性肝炎為主要病因，是否正規抗病毒治療對肝硬化患者的預后至關重要。國內外研究[39，40]表明，抗病毒治療可以明顯降低乙肝后肝硬化患者肝細胞癌的發生和失代償期肝硬化的進展。然而，對于失代償期乙型肝炎肝硬化患者TIPS術后的影響，抗病毒治療是否有效，尚未見相關的國外研究。林靜等[41]對110例TIPS預防曲張靜脈破裂再出血的失代償期乙型肝炎肝硬化的研究結果顯示，TIPS聯合抗病毒治療在改善長期生存方面優于單純TIPS，前者5年生存率較后者提高約14.5%，對TIPS聯合抗病毒治療患者進行亞組分析顯示，術前基線HBV-DNA>2000 IU/ml的患者，其生存率并不遜于HBV-DNA<2000 IU/ml的患者，2個亞組術后1、3、5年的累積生存率分別為92.5%、84.8%、74.4%和94.4%、88.9%、88.9%。

3.2 應用覆膜支架

Lee等[3]研究顯示TIPS患者在過去15年整體的住院死亡率呈下降趨勢，尤其是2005年開始引入覆膜支架以后。應用PTFE覆膜支架可提高支架的遠期通暢率，肝性腦病、肝功衰竭的發生率及死亡率并不增加，提高TIPS的中遠期療效[42]。胡朋等[43]對71例采用裸支架聯合覆膜支架方式建立TIPS分流隨訪2～63個月，術后1、2、3年的分流道通暢率為87%、72%、61%，肝性腦病發生率為16%、34%、46%，生存率為83%、74%、67%，認為采用裸支架聯合覆膜支架方式建立TIPS分流道的中遠期療效與TIPS專用覆膜支架近似。

4 小結

隨著TIPS在國內的廣泛開展，手術適應證逐漸擴大，手術相關并發癥及中遠期療效引起關注。目前，尚無統一的標準評估預后，主要通過術前臨床生化指標及各種評分系統評估手術風險，但各種指標及評分系統的有效界值及預測能力各家報道不一，有待更大樣本量的臨床研究證實術中覆膜支架的應用和針對乙型病毒性肝炎的抗病毒治療可能改善預后。

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