PET/CT對帕金森病早期診斷價值的研究

崔麗莉，程 剛

（重慶醫科大學附屬第一醫院核醫學科，重慶 400016）

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）一種神經系統變性疾病，60歲以上人群患病率為2%。病理特征是黑質多巴胺能神經元變性缺失使多巴胺含量不可逆地下降。臨床表現主要為靜止震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態異常等。PD的病理學改變在臨床癥狀出現之前就可以發生，這個階段稱為亞臨床階段，常會出現自主神經功能紊亂、睡眠障礙、嗅覺障礙、認知障礙和精神癥狀等非運動癥狀。

PD的病情評估采用Hoehn-Yahr分期：Ⅰ期：單側受影響；Ⅱ期：雙側受影響但無姿勢平衡障礙；Ⅲ期：出現姿勢平衡障礙，常容易跌倒；Ⅳ期：獨立行走有困難，日常生活需要照顧；Ⅴ期：須依賴輪椅，或者無法起身。

PD的病因及發病機制至今仍未徹底清楚，病情隨時間推移而發生不可逆地進展，嚴重限制了患者的活動，縮短生存期，降低生活質量，晚期常因臥床導致肺炎及尿路感染而死亡。而目前診斷主要依靠癥狀、體征及左旋多巴治療的療效來綜合考慮后診斷，但大多數PD患者早期（Hoehn-YahrⅠ、Ⅱ級）臨床癥狀不典型。從多巴胺能神經元變性，到多巴胺含量減少，再到出現臨床癥狀，需要較長的時間，當出現明顯臨床癥狀時已經多為中晚期（Hoehn-YahrⅢ～Ⅴ級），此時多巴胺能神經元毀損已達50%～80%[1]，殼核區總體缺損30%～55%[2]，且此時多巴胺能神經元功能減低已經持續了至少6年以上的時間。

PD的臨床表現與各種帕金森綜合征表現類似，臨床診斷的正確率為75%，而早期診斷準確率為53%[3]，可見當患者出現明顯臨床表現時診斷并不非常困難，難點在于亞臨床階段及早期（Hoehn-YahrⅠ、Ⅱ級）診斷。PD患者多巴胺能神經元按一定速度減少[4]，殼核區8%～12%/年，尾狀核4%～6%/年，明顯高于因年齡因素引起的減少（殼核區0.5%/年，尾狀核區0.7%/年）。但隨著疾病的進展，多巴胺能神經元功能減低速度逐漸變緩，即早期病情進展較快，隨著病情進展，變化越來越小。盡早確診后替代治療及神經保護可以明顯改善患者的預后[5]、提高生活質量，因此早診斷（包括亞臨床階段及Hoehn-Yahr分期的早期）尤其重要但又非常困難。PET/CT可顯示腦的代謝和結構，作為功能和解剖結合的影像方法，對于PD的早診斷有重要價值。

1 PD的PET/CT顯像的優勢

CT、MRI對PD的診斷有一定意義，對發現腦結構異常有一定的幫助，但PD早期并沒有特征性腦結構異常，因此陽性率不高。在疾病的中晚期才可能會出現解剖結構異常，因此對PD的早期診斷價值不高。PET/CT和SPECT均可用于PD的早期診斷，其中以PET/CT較SPECT圖像更清晰，靈敏度更高，發現病灶更細致，對早期診斷價值更大。

PD的病理涉及多個方面：多巴胺能神經元變性缺失導致能量代謝降低；多巴胺能神經元缺失導致多巴胺合成降低；突觸前膜多巴胺轉運體（Dopamine transporter，DAT）的改變；突觸后膜多巴胺受體（Dopamine receptor，DR）的改變等。因此PET/CT顯像劑也切入其病理特點，主要從以上幾個方面的變量入手制備放射性示蹤劑顯示PD的代謝情況。在此僅從常見的幾種顯像方法對PD早期診斷的應用進行綜述。

1.1 葡萄糖代謝顯像：18F-FDG顯像

18F-FDG（18F-脫氧葡萄糖）是目前最常用的、最成熟的顯像方法。腦以葡萄糖作為最主要能源，因此葡萄糖代謝可反映腦內神經元的活性，PD患者18F-FDG顯像的原理是患者多巴胺能神經元變性缺失、神經元數量減少導致能量需求減低，對葡萄糖攝取減少，因此葡萄糖代謝減低。

已有18F-FDG顯像[6-8]等很多研究成功復制和驗證了PD相關代謝模式（PD-related motor pattern，PDRP）：早期蒼白球、殼核、丘腦、腦橋、腦干、小腦、感覺運動區的高代謝，中晚期上述區域代謝進一步升高、范圍進一步擴大，并出現運動前皮質、頂枕葉皮質代謝減弱，程度逐漸加重。這種代謝模式為 PD 特有，在多系統萎縮（Multiple system atrophy，MSA）、進行性核上麻痹（Progressive supranuclear palsy，PSP）、皮質基底節變性（Corticobasal degeneration，CBD）患者中不存在，因此有利于鑒別診斷。這種模式主要是由于多巴胺能神經元變性缺失所致多巴胺能遞質減少，從而導致基底節間接通路抑制活性增強，導致蒼白球、丘腦的代謝增加；此外，基底節直接通路易化活性降低，導致抑制性輸出增多，出現運動前皮質代謝降低導致一系列運動減少癥狀[9]。

有研究[10]提示PD患者早期尾狀核、殼核代謝降低，且部分Hoehn-YahrⅠ級患者無癥狀肢體對側紋狀體代謝已降低，表明18F-FDG顯像有助于發現早期PD患者紋狀體功能的變化而實現早期診斷，但雖然敏感性較高，特異性卻較差，原因主要是和不典型帕金森綜合征難區分。然而，顯像后處理從最初的感興趣區（Region of interest，ROI）發展到統計參數（Statistical parametric mapping，SPM），使圖像更加直觀和標準化，最近Garraux等[11]和段中響等[12]研究了基于18F-FDG顯像的相關向量機分類（Relevance vector machine，RVM）技術，使早期PD和不典型帕金森綜合征容易區分，使得18FFDG顯像具有鑒別診斷價值，因為臨床上PD的誤診多數來源于不典型帕金森綜合征。最近Tripathi等[13]研發一項自動化鑒別診斷程序，即使在病情早期也能夠鑒別診斷PD、MSA和PSP。

綜上，PD患者18F-FDG顯像的PDRP模式可作為PD診斷、鑒別診斷、病情評估的手段和治療方法的評價指標，具有較高的臨床價值，既往認為其對早期診斷的特異性不高，但最近的新的圖像處理技術、更加細致的顯像特點分析、更智能的自動化診斷程序使得其可能具備早期診斷的價值。

1.2 多巴胺能神經元突觸前功能顯像

1.2.1 DAT顯像

DAT是多巴胺能神經元突觸前膜的一種膜蛋白，它可以在多巴胺能神經元發放神經沖動后把突觸間隙的多巴胺轉運回突觸前膜再利用或進一步分解，因此可以影響多巴胺的濃度。它的數量與多巴胺能神經元數量，能夠直接反映突觸前膜多巴胺能神經元的變化，比突觸后膜的多巴胺受體變化更早、更直接、更敏感。由于多巴胺能神經元的減少和DAT數量減少正相關，兩者相關性較好，即使替代治療使患者癥狀改善，DAT也進行性、不可逆地下降，這與PD病情不可逆進展的特點相符合。

早期變化：突觸前膜的DAT在疾病早期就有降低，且早期減少更快，以殼核明顯，并且從殼核后部到前部呈梯度變化，雙側不對稱。Nurmi等[14]研究表明早期PD患者的殼核、尾狀核的DAT每年分別減少13.1%、12.5%，而正常對照者則是2.1%、2.9%，可見PD患者較正常人DAT下降更明顯、更快。病理學上也證實殼核細胞的損失更嚴重，在運動癥狀出現的10年前就出現了后殼核中的DAT下降[15]，并且后殼核DAT減少也最顯著[16]。

雖然DAT在PD早期也存在代償，但代償的結果卻使得DAT進一步減少，這是因為隨著多巴胺神經元減少而減少的DAT降低了多巴胺再攝取，使多巴胺更多地保留在突觸間隙中發揮作用起到反饋調節作用。可見DAT是反映DA系統功能的重要指標，是目前診斷PD最敏感的標志物，可為早期甚至亞臨床期 PD診斷提供客觀指標。

較多的中外研究[17-20]對于DAT顯像結果較一致：PD患者紋狀體DAT攝取值降低，后殼核降低更明顯，兩側不對稱。早期PD患者DAT不對稱降低，患側肢體對側尾狀核、前殼核和后殼核已經出現DAT下降，且患側肢體對側較同側下降更明顯，以殼核為甚；晚期紋狀體DAT攝取值呈雙側對稱性顯著降低。提示PD早期患者患肢對側的基底節區受損程度比另一側重，這與臨床表現相一致：多數PD早期患者多為一側肢體起病，后再累及另一側，表現為起病肢體的不對稱性。同時與病理也相符：PD早期患者的黑質受損不對稱，患肢對側的黑質紋狀體損害重于同側。而后殼核損害最明顯。其中腹外側黑質在病理上是PD受損最嚴重的區域，病變首先累及殼核中后部，其次是殼核頭和尾狀核，這可能是后殼核接受了最多的腹外側黑質投射所致。實現了臨床表現、病理診斷、影像學表現的三者統一。可見DAT顯像不僅可用于PD的早期診斷，還可鑒別早期和晚期，評估病情嚴重程度。

但焦方陽等[21]研究發現DAT顯像無法鑒別PD的不同臨床亞型（明顯震顫型和無明顯震顫型）。許靖等[22]的研究也證實11C-CFT顯像對不同年齡亞型及不同震顫亞型鑒別意義不大。楊暉等[23]的研究發現PD患者紋狀體DAT分布不對稱程度高于MSA患者，提示11C-CFT PET/CT顯像可用于鑒別MSA與PD。尾狀核/殼核比值可能有助于PD、MSA和PSP的鑒別診斷。

目前主要是可卡因系列衍生物作為DAT的顯像劑，11C-β-CFT是DAT顯像早期臨床診斷PD的一種重要手段，能夠直接反映DAT的減少，對病情評估有重要作用，其對DAT的特異性較高，優于11C-β-CIT，在PD的診斷和病情評估方面發揮重要作用，對PD的診斷具有較高的敏感性和特異性。

此外，DAT顯像還可以與非影像學方法相結合，預測PD的潛在發展趨勢。Ponsen等[24]的前瞻性研究顯示12.5%存在嗅覺障礙的PD高危人群最后會發展為臨床PD。Iranzo等[25]研究發現快動眼睡眠障礙患者也有發展為PD的高風險，如果患者同時存在快動眼睡眠障礙及紋狀體DAT降低，則其在2.5年后有30%的可能性發展為以PD為主的神經退行性疾病。Adams等[26]則在LRRK2基因突變的無癥狀人群中發現DAT攝取的輕度異常。提示DAT顯像和以上檢測方法的結合對于亞臨床期PD的診斷具有價值。

綜上，對于PD的早期診斷來說，DAT顯像是目前影像診斷中的最佳選擇。雖然也存在局限性：無法鑒別PD不同臨床亞型，對PD、MSA等神經系統變性病鑒別能力稍差[27]，且療效評估不如18F-FDG顯像。

1.2.218F-dopa顯像

多巴胺是多巴胺能神經元合成的神經遞質，因此18F-dopa可以透過血腦屏障，與黑質紋狀體內的多巴胺能神經元上的多巴胺受體結合發揮作用，18F-dopa顯像反映的是黑質紋狀體突觸前多巴脫羧酶的活性，該酶的活性與多巴胺能神經元數目密切相關。PD患者多巴胺合成減少，因此18F-dopa顯像可反映基底多巴胺代謝情況。

有研究[28]表明PD患者18F-dopa顯像為紋狀體區（殼核、藍斑、內側蒼白球、尾狀核、下丘腦區等）攝取減少，雙側殼核和尾狀核顯像劑攝取減少且不對稱，以后殼核最明顯，其中部分患者藍斑區和內側蒼白球代謝高于對照，隨訪發現1年后上述兩區18F-dopa的代謝低于對照組，認為可能與早期代償相關。提示患者雖然存在多巴胺能神經元缺乏，但多巴胺的降低不是在疾病早期就出現，只有隨著病情進展到中晚期無法代償，紋狀體區對多巴胺的攝取才開始下降。這是因為在PD早期，殘留的多巴胺能神經元的多巴胺合成能力、多巴脫羧酶活性出現代償性增高，抵消了部分多巴胺代謝降低的程度，期間甚至可能出現代謝增高的情況。

綜上，18F-dopa顯像對中晚期PD患者具有較好的診斷價值，但不能真實地反映早期多巴胺代謝情況，因此早期診斷價值較低，不如DAT顯像敏感。

1.3 多巴胺能神經元突觸后功能顯像：DR顯像

DR有D1～D5五種亞型，PD以D2受體損害為主，表現為數量減少、功能降低。PD早期通過突觸前膜DA更新加快和突觸后膜DA受體敏感性增加，可使臨床癥狀不出現或不明顯。可見D2受體活性早期超敏、晚期低敏，即紋狀體多巴胺D2受體在疾病早期功能上調，疾病晚期功能下降。常見的D2受體顯像劑是11C-雷氯必利（11C-racloprie，11C-RAC），它與受體具有高親和度，可用于評估內源性多巴胺的釋放量，國外已廣泛用于PD的診斷和療效評價。

大多數早期PD患者患側肢體對側殼核的D2受體增多,以后殼核明顯[29]，所以臨床上常用此顯像來輔助診斷PD，表現為紋狀體后殼核區的顯像劑攝取增多。

D2、D3顯像對于鑒別診斷價值較大，研究表明[30]，PD患者早期紋狀體后殼核區D2受體增多，而MSA、PSP則減少，準確率達75%～82%。因此，D2受體顯像有助于PD和MSA、PSP的鑒別診斷。

可見多巴胺受體顯像對鑒別診斷有較大價值，對早期診斷效果欠佳。

2 不同診斷方法的聯合

聯合其他診斷方法更有利于PD的診斷、鑒別診斷，彌補單一檢查的不足，從多個角度評估病理生理變化，對病情進行全面評價。

對于PD高風險人群（比如有PD家族史的人、PD患者的無癥狀雙生子、肢體震顫、快動眼睡眠障礙等）的18F-FDG顯像，如果顯像結果異常，提示其發展為PD的可能性較大，可見對亞臨床階段PD的診斷也存在應用價值。Tang等[31]發現異常的PDRP在對側肢體震顫癥狀出現的2年前就可出現，提示PDRP在亞臨床階段就已經出現，對早診斷可能有價值。快動眼睡眠障礙是PD的危險因素之一，Wu等[32]對這些患者的18F-FDG顯像分析，總結并提出了快動眼睡眠期行為障礙相關腦代謝網絡模式，這一模式主要表現為腦橋、丘腦、額葉內側、海馬、緣上回、顳下回、小腦后部等腦區的代謝增高及顳上回、枕葉等腦區的代謝減低，該模式與PDRP有部分重疊，且相關性良好，可用于預測患者的轉歸，可能為PD臨床前期診斷提供新思路。

可見對PD高風險人群，應用DAT或FDG等功能影像學手段結合嗅覺測試、睡眠障礙等篩查的綜合評估，可作為未來對于癥狀前期PD早期診斷的研究發展方向。

3 不同PET顯像方法的比較

目前影像學表現已經納入PD的次要診斷標準中，可見功能顯像對于診斷確實有價值。

常見PET顯像的對比：①18F-FDG顯像：應用廣，PDRP模式成熟；亞臨床期診斷和早期診斷相當有效；容易區分不典型帕金森綜合征。②DAT顯像：敏感，準確，與病情嚴重程度相關；亞臨床期診斷和早期診斷非常有效；但無法鑒別PD亞型，對不典型帕金森綜合征鑒別能力稍差。③D2受體顯像：早期高功能，晚期低功能；亞臨床期診斷和早期診斷有效；可鑒別不典型帕金森綜合征。④18F-dopa顯像：早期有代償，用于評估病情；亞臨床期診斷和早期診斷可能有效；鑒別力差。

DAT顯像已經得到公認可用于PD的早期診斷，DAT正常時排除PD的準確率可達97%[33]，是PD早期診斷的最佳選擇。18F-FDG應用最廣，應用價值較高，對早期診斷有效。DAT顯像的異常結果可作為癥狀前期多巴胺能系統出現功能異常的指征，而FDG顯像結果異常則提示出現臨床癥狀。DAT早期診斷及評估療效優于D2受體顯像，隨時間延長兩者在判斷療效方面無明顯差異[34]。其中DAT顯像是目前對早期PD最有臨床價值的顯像方法；D2受體顯像及葡萄糖顯像有利于鑒別診斷。

PET具有功能成像的作用，目前仍是診斷PD最敏感、有效的影像學方法，但是檢查費用昂貴、技術要求高限制了其廣泛應用。PET具有高空間分辨率和圖像質量，是一種安全有效的核醫學顯像技術，對PD的早期診斷切實有效、意義重大，具有較高的臨床應用價值，且有重要的發展前景。對于PD的診斷，不僅要選擇適合的影像學檢測方法，還要根據臨床表現選擇合適的顯像方法和顯像劑，并結合其他輔助評測手段，這樣才能合理診斷和評估病情。