胃癌靶向治療的研究進展*

潘婷婷 陳威佐 綜述 關泉林 審校

有研究顯示，胃癌是繼肺癌之后全球第二大腫瘤相關性致死因素［1］。根治性手術是治愈早期胃癌的主要方法，但因胃癌初期癥狀隱匿，超過半數患者在疾病進展期被確診，錯失手術機會。而化療藥物聯合靶向治療可提高晚期胃癌患者的總生存期（overall survival，OS），但有顯著療效的靶向藥物較少。腫瘤生物學的發展致使更多胃癌作用機制被發現，針對胃癌的靶向藥物隨之產生，本文以表皮生長因子受體家族、血管內皮生長因子（vascular endothe?lial growthfactor，VEGF）、免疫檢查點抑制劑、MET信號通路、microRNA和其他相關信號通路等為出發點，對胃癌靶向治療現狀綜述。

1 表皮生長因子受體家族信號通路

表皮生長因子受體家族是由4個成員組成的酪氨酸激酶Ⅰ型受體家族，可與配體結合成同源或異源二聚體，調節腫瘤的生長及侵襲。因此阻斷二聚體形成是研究該靶點靶向藥物的出發點。

1.1 表皮生長因子受體

表皮生長因子受體（epidermal growth factor re?ceptor，EGFR）作為致癌基因c-erbB1的表達產物，可與EGF、TGF-α、雙調蛋白等配體結合。

尼妥株單抗是靶向EGFR的單克隆抗體，日、韓兩國針對進展期胃癌患者合作開展的1項Ⅱ期臨床研究，對尼妥珠單抗聯合伊立替康方案的療效及安全性進行評估，最終結果無統計學意義，但亞組分析顯示，EGFR 2+/3+患者的中位無進展生存期（median progression-free survival，mPFS）、mOS均有所延長，目前，Ⅲ期臨床研究正在開展中［2］。而西妥昔單抗、帕尼單抗因Ⅱ/Ⅲ期臨床研究結果不理想而未能在胃癌治療中得到推廣。

1.2 人表皮生長因子受體-2

人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）作為目前胃癌靶向治療研究中最主要的靶點之一，在7%～43%的患者中出現基因突變或過表達。曲妥珠單抗是胃癌臨床治療的靶向藥物，通過阻斷HER-2形成異源二聚體抑制腫瘤。ToGA研究［3］將HER-2陽性患者隨機分為兩組，曲妥珠單抗聯合一線方案化療組與單純化療組，結果顯示在藥物安全性相似的情況下，聯合組的OS、PFS均優于對照組。曲妥珠單抗的應用使HER-2陽性晚期胃癌患者獲益，但臨床治療中發現，多數患者在較短時間內出現曲妥珠單抗耐藥（mPFS為6.7個月）［4］。該藥的耐藥機制與PI3K/AKT/mTOR信號通路異常激活、HER家族成員之間相互作用及腫瘤干細胞表型形成等因素密切相關，具體機制亟需更進一步的研究。

T-DM1為曲妥珠單抗與細胞毒藥物偶聯物，對于HER-2陽性的晚期乳腺癌具有一定療效，但未能使晚期胃癌患者臨床獲益。GATSBY研究［5］研究評估T-DM1在晚期胃癌、胃食管交界癌中最佳用藥劑量及藥物療效性和安全性的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究，在該試驗第3階段，T-DM1組納入受試者153例，紫杉烷化療藥物組納入80例，mOS作為主要評價指標，mPFS、客觀反應率為次要評價指標。結果顯示，TDM1組與化療藥物組相比，主要評價指標mOS無明顯延長（7.9個月vs.8.6個月），次要評價指標mPFS與mOS相符（2.7個月vs.2.9個月）。

帕妥珠單抗主要靶向HER-2二聚化結構域。該藥療效與HER-2過表達關系不密切，因而在HER-2弱表達的胃癌中顯示出比曲妥珠單抗更好的療效。兩者作用于HER-2胞外域不同區，因而在胃癌治療中互補。JACOB研究［6］評估曲妥珠單抗與帕妥珠單抗聯合對HER-2陽性胃癌、胃食管交界癌患者治療療效的Ⅲ期臨床研究，該研究正在開展中。

1.3 酪氨酸激酶抑制劑

拉帕替尼是雙靶點酪氨酸激酶抑制劑（tyro?sine kinase inhibitor，TKI），主要靶向 EGFR/HER-2。拉帕替尼聯合紫杉醇的Ⅲ期臨床研究（TyTAN研究）［7］將聯合用藥與紫杉醇單藥分別用于HER-2陽性的晚期胃癌患者，結果顯示聯合組與對照組的mOS和mPFS均無明顯提高。

阿法替尼作為不可逆性TKI，可與酶蛋白基團形成牢固的共價鍵，致使酶失去活性。1項Ⅱ期臨床研究（NCT01522768），共納入20例胃及胃食管交界癌患者，在曲妥珠單抗治療進展后給予阿法替尼40 mg/d，結果顯示疾病控制率為42%，其中2例治療效果達部分緩解（partial response，PR）［8］。該藥物Ⅲ期臨床研究正在開展中。

有研究顯示，表皮生長因子受體家族各成員高表達相互關聯。高水平HER-3可促進胃癌進展，是胃癌患者不良預后相關因素，而HER-2/HER-3同時高表達是否為不良預后因素還需進一步研究［9-11］。1項關于HER-2和HER-3的雙重阻斷劑對HER-2陽性胃癌患者療效的Ⅲ期臨床研究正在開展中［6］。

2 VEGF信號通路

腫瘤的發生和進展離不開新生血管。腫瘤新生血管的形成是由多個因素調控的，VEGF作為其中重要成員之一，與胃癌的生長、浸潤和轉移關系密切［12］。VEGF-A作為該家族的重要成員，可與血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor re?ceptor，VEGFR）-1和VEGFR-2結合，促進蛋白水解酶合成，降解基底膜，加快新生血管形成［11］。

2.1 VEGF靶向藥物

貝伐單抗通過結合VEGF-A，抑制新生血管形成。1項隨機、雙盲Ⅲ期臨床研究，觀察貝伐單抗聯合化療藥物一線治療晚期胃癌的療效。結果顯示，試驗組與對照組比較無顯著性差異，但其它地區患者較亞洲患者臨床獲益，繼續研究發現，亞洲患者血管生成素-2（angiopoietin-2，Ang-2）基線水平較其它地區患者較低，這是否會導致不同地區胃癌患者新生血管機制有所不同尚未定論［12］。

2.2 VEGFR靶向藥物

雷莫蘆單抗是靶向于VEGFR-2的IgG1型抗體藥物。兩項Ⅲ期臨床研究（REGARD和RAINBOW）結果顯示，雷莫蘆單抗單藥組與安慰劑組以及雷莫蘆單抗聯合紫杉醇與對照組相比，相對死亡風險分別減少22%和19%，且OS、PFS均有顯著性提高［13-14］。雷莫盧單抗單獨或聯合紫杉醇用于晚期胃癌、胃食管交界腺癌二線治療已于2014年在美國、歐盟及日本被批準［15］。雷莫蘆單抗+XP方案（卡培他濱+順鉑）一線治療轉移性胃癌Ⅲ期臨床研究（RAINFALL研究）正在開展中。

2.3 VEGFR的TKI靶向藥物

阿帕替尼是針對VEGFR-2的小分子TKI。1項多中心、隨機、雙盲實驗（NCT01512745）［16］，納入全身化療失敗的晚期胃癌或胃食管交界癌患者267例，阿帕替尼組176例，安慰劑組91例，試驗結果顯示兩組mOS分別為6.5個月和4.7個月，mPFS分別為2.6個月和1.8個月，不良反應可控。上述研究結果得到國際認可，同時該藥的Ⅳ期臨床試驗（Ahead-G201研究）正在開展中。Cheng等［17］在2017年美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會（ASCO GI）上報告了關于Ahead-G325研究，該研究是以R0切除率為主要研究終點的Ⅱ期臨床研究，用于評價阿帕替尼聯合化療在HER-2陰性、無法行手術治療的晚期胃癌患者的療效，截止2017年1月19日，已納入28例患者，其中21例治療評效達完全緩解（complete response，CR），5例疾病穩定（stable disease，SD），18例已完成R0切除，目前研究仍在開展中。

索拉非尼為多TKI，可阻斷Ras/Raf/MEK/ERK等多條級聯信號通路，并靶向VEGFR-2、血小板源性生長因子受體、FLT3和c-Kit等多種受體，影響腫瘤擴散和血管生成。索拉菲尼聯合順鉑在晚期胃癌、胃食管交界癌的Ⅱ期臨床研究結果較好，Ⅲ期研究正在開展中［18］。

舒尼替尼是特異性抑制激酶活性及相關信號轉導的TKI。1項Ⅱ期臨床研究結果顯示，舒尼替尼聯合多西他賽與對照組比較，不能延長晚期胃癌患者中位疾病進展時間，但客觀緩解率（objective re?sponse rate，ORR）明顯提升（41.1%vs.14.3%）［19］。

瑞戈非尼是針對VEGF-R1、VEGF-R2和TIE-2的多靶點TKI。INTEGRATE研究［20］是以PFS為主要終點的1項多中心Ⅱ期臨床研究，共納入152例胃癌晚期患者，按照2：1比例隨機分組（瑞戈非尼組和安慰劑組）。結果顯示，瑞戈非尼組較安慰劑組mPFS、mOS均有顯著提高（2.6個月vs.0.9個月；5.8個月vs.4.5個月），該藥物的Ⅲ期臨床研究正在開展中。

3 免疫檢查點抑制劑

逃避免疫系統的監視和殺傷是腫瘤細胞的重要生物學特征，而免疫檢查點通路是腫瘤免疫逃避的主要機制。腫瘤細胞可通過多條途徑調控免疫檢查點活性，逃避免疫系統的監視。目前，研究較多的是細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4（cytotoxic T lympho?cyte associated antigen-4，CTLA-4）、程序性死亡受體-1（programmedeath-1，PD-1）及其配體-1（PD-L1）。

3.1 CTLA-4

CTLA-4是T細胞跨膜受體，激活后結合于抗原呈遞細胞（antigen presentingCells，APC）上的B7配體，進而阻斷T細胞活化。抑制CTLA-4可使大量T細胞持續活化，導致更強的抗腫瘤作用［21］。該靶點抑制劑主要包括tremelimumab和ipilimumab，兩者先后被用于晚期黑色素瘤的治療。tremelimumab用于晚期胃癌二線治療療效評估的研究結果顯示，雖然ORR較低，但1例患者評效達PR，持續時間超過32個月，18例患者中有4例臨床獲益，不良反應可控［22］。而ipilimumab未能使晚期胃癌患者臨床受益。

3.2 PD-1/PD-L1

PD-1的主要作用是限制炎癥反應時外周組織中T細胞的活性。慢性感染或腫瘤可刺激PD-1上調，并與APC上的PD-L1和PD-L2配體結合，從而抑制T細胞增殖和細胞因子產生。pembrolizumab和niv?olumab是抗PD-1單克隆抗體，1項ⅠB期臨床研究，將pembrolizumab用于PD-L1陽性胃癌患者。結果顯示，ORR為22%，mOS為11.4個月，1年OS率達42%，不良反應可控［23］。另一項研究將nivolumab用于胃癌患者，結果顯示mOS為5個月，治療應答率為12%，但應答率與PD-L1的表達與否無緊密關系［24］。dur?valumab為PD-L1抑制劑，1項Ⅰ期臨床研究發現胃癌患者對durvalumab的總應答率為25%［25］。

免疫靶點抑制劑在胃癌治療中的療效不容忽視，對該通路的具體機制，還存在很多疑問，如PD-L1的陽性表達是否影響抗PD-1/PD-L1藥物的治療效果；PD-L2的具體作用機制；雙重免疫靶點抑制劑聯合治療胃癌療效及不良反應；針對EB病毒感染型以外的其他類型胃癌是否存在高度特異性免疫檢查點。

4 MET信號通路

癌基因成癮是指腫瘤的發生依賴于特定細胞信號的現象，受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）是與癌基因成癮有關的治療靶點，作為實體腫瘤亞組中最具遺傳擴增和失調的RTK之一，MET可與肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）結合，進而促進癌癥的進展。研究顯示，胃癌中10%～20%的患者有MET基因的擴增［26］。

rilotumumab為MET受體抑制劑，通過結合HGF達到抗腫瘤效應。1項Ⅱ期臨床研究，將MET過表達的晚期胃癌、胃食管交界癌患者隨機分為兩組，實驗組給予rilotumumab+ECX（表柔比星、順鉑、卡培他濱）方案，對照組給予ECX+安慰劑。結果顯示，試驗組mOS為8.9個月，較對照組明顯改善，且不良反應可控［27］。但RILOMET-1和RILOMET-2的研究（關于rilotumumab聯合化療藥物治療MET陽性晚期胃癌的研究）卻因過高的死亡風險而未完成［28］。

onartuzumab是靶向HGF/c-MET的單臂抗體，Shah等［29］研究開展的雙盲安慰劑對照隨機Ⅱ期研究，納入123例HER-2陰性晚期胃癌患者，評估onar?tuzumab與mFOLFOX6（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-FU）聯合治療安全性及療效，onartuzumab組與對照組比較，不良反應發生率明顯提高（55%vs.40%），且mPFS無明顯改善（6.77個月vs.6.97個月）。

5 microRNA和lncRNA

microRNA（miRNA）與lncRNA是參與細胞增殖、轉錄及轉錄后調控的體內長鏈非編碼RNA。異常表達時可引起細胞生物遺傳表型的改變，進而導致腫瘤。上述兩種RNA異常表達，在不同腫瘤中可產生相反的作用。其中miRNA-125b通過靶向STARD13和NEU1來促進胃癌的侵襲和轉移［30］。而miR?NA200c與FN1結合可抑制胃癌細胞的增殖、遷移和侵襲［31］。GACAT3作為一種lncRNA，被白細胞介素-6/STAT3信號誘導，促進胃癌細胞增殖［32］。目前發現與胃癌相關的miRNA和lncRNA還有miRNA-196a、miRNA-21、miRNA-29、miRNA-16、miRNA-204、miRNA-9、MEG3等，上述RNA單獨或聯合其他通路作用于胃癌細胞。miRNA與lncRNA的研究可能成為胃癌診斷及治療的新出發點。

6 mTOR信號通路

PI3K/AKT/mTOR信號通路可通過多種機制誘導腫瘤的發生和進展，而mTOR是該通路的關鍵下游蛋白激酶。作為mTOR抑制劑，依維莫司（RAD001）用于胃癌患者的Ⅱ期研究結果顯示，疾病控制率高達56%。但在依維莫司的Ⅲ期研究中，單藥治療未能改善難治性胃癌患者的OS［33］。

7 FGFR信號通路

FGFR基因突變或過表達可引起多種腫瘤的發生和進展，其中與胃癌相關的為FGFR2（也稱為K-samⅡ基因），該基因擴增已發生在2%～9%的胃癌患者，FGFR2與FGF配體結合，通過FGF7/FGFR2信號tongl介導癌細胞生長。dovitinib是FGFR的TKI，作為一、二線治療失敗后FGFR2陽性胃癌患者補救治療的Ⅱ期臨床研究（NCT01719549）正在開展中；另一項正在進行的探討dovitinib療效性和安全性的Ⅱ期臨床研究（NCT01576380）并未對晚期胃癌患者的FGFR進行區分；多西紫杉醇聯合dovitinib作為一線化療失敗后晚期胃癌二線治療的Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT01921673）也在開展中［34］。

近期有研究發現，FGFR4在胃癌標本中的表達率為38%～44%，與淋巴結轉移和預后差相關，在胃癌細胞中沉默FGFR4表達導致癌細胞增長率下降和凋亡率上升，這與半胱氨酸蛋白酶3和凋亡抑制基因Bcl-xL相關。因此，幾種FGFR的共表達可能為不良預后因素。

8 其他信號通路

8.1 TRAIL信號通路

TRAIL是TNF家族成員，結合相應受體后，觸發細胞凋亡。胃癌細胞可抑制TRAIL凋亡途徑，而某些化療藥物如紫杉醇能增加其作用強度，將TRAIL與化療藥物聯合可使胃癌患者獲益，目前該研究正處于臨床前階段［35］。

8.2 PARP信號通路

在腫瘤細胞中，PARP可修復損傷的單鏈DNA，PARP抑制劑能阻斷腫瘤細胞的修復功能。1項納入胃癌患者的Ⅱ期臨床研究結果顯示，olaparib（PARP抑制劑）聯合紫杉醇與對照組比較，mOS顯著提高，在ATM低表達患者中明顯［36］。但其Ⅲ期臨床研究未得到理想結果。

8.3 COX-2信號通路

COX-2可通過MAPK、VEGF、P53等途徑調控癌細胞增殖，促進新生血管、淋巴管形成。COX-2抑制劑已被證實有抗癌效應，該通路在胃癌中的作用正處于研究階段。

8.4 MMP信號通路

MMP是作為蛋白水解酶，對腫瘤細胞基底膜產生水解作用，并能損壞胞外基質。MMP抑制劑作為胃癌靶向治療的研究正在開展中。

9 結語

腫瘤生物學及液相診斷技術的進步使更多靶點及靶向藥物被發現。但相對于其他癌癥，胃癌靶向藥物的療效欠佳，原因總結為以下幾點：1）胃癌的高度異質性導致靶向藥物僅對特異亞型的胃癌有一定療效；2）缺乏明確的組織或血清學標志物來預測靶向藥物的療效；3）單分子靶向藥物在胃癌治療中的局限性；4）靶向藥物快速耐藥的產生等。針對上述問題，應在研究胃癌病因學及靶向治療的基礎上對靶向診斷開展更深入的研究，以發現更多特異性生物學標記物對胃癌進行細致化的分型，同時用于靶向藥物臨床療效預測。胃癌靶向治療的前景較好，PD-1/PDL-1、TRAIL、miRNA與lncRNA等新靶點的發現、胃癌新分子生物學分型的產生、液相診斷技術的發展等均給胃癌的靶向治療和個體化治療帶來新的希望。

[1]Venerito M,Link A,Rokkas T,et al.Gastric cancer‐clinical and epi‐demiological aspects[J].Helicobacter,2016,21(S1):39‐44.

[2]Satoh T,Lee KH,Rha SY,et al.Randomized phaseⅡtrial of nimotu‐zumab plus irinotecan versus irinotecan alone as second‐line therapy for patients with advanced gastric cancer[J].Gastric Cancer,2015,18(4):824‐832.

[3]Rüschoff J,Dietel M,Baretton G,et al.HER2 diagnostics in gastric cancer‐guideline validation and development of standardized im‐munohistochemical testing[J].Virchows Arch,2010,457(3):299‐307.

[4]Chiara A,Michele Z,Sara P,et al.Preclinical evidence of multiple mechanisms underlying trastuzumab resistance in gastric cancer[J].Oncotarget,2016,7(14):18424‐18439.

[5]Thuss‐Patience PC,Shah MA,Ohtsu A,et al.Trastuzumab emtan‐sine versus taxane use for previously treated HER2‐positive locally advanced or metastatic gastric or gastro‐oesophageal junction ade‐nocarcinoma(GATSBY):an international randomised,open‐label,adaptive,phase 2/3 study[J].Lancet Oncol,2017,18(5):640‐653.

[6]Oh DY,Bang YJ.Pertuzumab in gastrointestinal cancer[J].Expert Opin Biol Ther,2016,16(2):243‐253.

[7]Satoh T,Xu RH,Chung HC,et al.Lapatinib plus paclitaxel versus pa‐clitaxel alone in the second‐line treatment of HER2‐amplified ad‐vanced gastric cancer in Asian populations:TyTAN‐a randomized,phase Ⅲ study[J].J Clin Oncol,2014,32(19):2039‐2049.

[8]Janjigian YY,Imtiaz T,Ilson DH,et al.Abstract CT228:a phaseⅡstudy of afatinib(A)in patients(pts)with metastatic human epidermal growth factor receptor(HER2)‐positive trastuzumab(T)refractory esophagogastric(EG)cancer[J].Cancer Res,2014,74(19 Supplement):CT228‐CT228.

[9]Hedner C,BorgD,NodinB,et al.Expressionandprognostic significance of human epidermal growth factor receptors 1 and 3 in gastric and esophageal adenocarcinoma[J].PloS One,2016,11(2):e0148101.

[10]He XX,Ding L,Lin Y,et al.Protein expression of HER2,3,4 in gastric cancer:correlation with clinical features and survival[J].J Clin Pathol,2015,68(5):374‐380.

[11]J?rgensen JT.Targeted HER2 treatment in advanced gastric cancer[J].Oncology,2010,78(1):26‐33.

[12]Hacker UT,Escalonaespinosa L,Consalvo N,et al.Evaluation of an‐giopoietin‐2 as a biomarker in gastric cancer:results from the ran‐domised phaseⅢAVAGAST trial[J].Br J Cancer,2016,114(8):855‐862.

[13]Liguigli W,Tomasello G,Toppo L,et al.Ramucirumab for metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer:results and implications of the REGARD trial[J].Future Oncol,2014,10(9):1549‐1557.

[14]Wilke H,Muro K,Cutsem EV,et al.Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro‐oesophageal junction adenocarcinoma(RAINBOW):a double‐blind,randomised phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2014,15(11):1224‐1235.

[15]Greig SL,Keating GM.Ramucirumab:a review in advanced gastric cancer[J].Bio Drugs,2015,29(5):341‐351.

[16]Li J,Qin S,Xu J,et al.Randomized,double‐blind,placebo‐controlled phase Ⅲ trial of apatinib in patients with chemotherapy‐refractory advanced or metastatic adenocarcinoma of the stomach or gastro‐esophageal junction[J].J Clin Oncol,2016,34(13):1448‐1454.

[17]Cheng XD,Xu ZY,Du Y,et al.PhaseⅡstudy of conversion therapy using S1/paclitaxel chemotherapy plus apatinib in unresectable gastric cancer(Ahead‐G325 trial)[c].J Clin Oncol,2017,35(suppl):4S

[18]Wang W,Hui W,Ni Y,et al.DCT015,a new sorafenib derivate,inhibits tumor growth and angiogenesis in gastric cancer models[J].Tumor Biol,2016,37(7):9221‐9232.

[19]Yi JH,Lee J,Lee J,et al.Randomised phaseⅡtrial of docetaxel and sunitinib in patients with metastaticgastric cancer who were previ‐ously treated with fluoropyrimidine and platinum[J].Br J Cancer,2012,106(9):1469‐1474.

[20]Pavlakis N,Sjoquist KM,Martin AJ,et al.Regorafenib for the treatment of advanced gastric cancer(INTEGRATE):a multinational placebo‐controlled phaseⅡ trial[J].J Clin Oncol,2016,34(23):2728‐2735.

[21]Wahid M,Akhter N,Jawed A,et al.Pembrolizumab's non‐cross re‐sistance mechanism of action successfully overthrown ipilimumab[J].Crit Rev Oncol Hematol,2017,111:1‐6.

[22]Ralph C,Elkord E,Burt DJ,et al.Modulation of lymphocyte regulation for cancer therapy:a phaseⅡtrial of tremelimumab in advanced gastric and esophageal adenocarcinoma[J].Clin Cancer Res,2010,16(5):1662‐1672.

[23]Muro K,Chung HC,Shankaran V,et al.Pembrolizumab for patients with PD‐L1‐positive advanced gastric cancer(KEYNOTE‐012):a multicentre,open‐label,phase Ⅰb trial[J].Lancet Oncol,2016,17(6):717‐726.

[24]Goode EF,Smyth EC.Immunotherapy for gastroesophageal cancer[J].J Clin Med,2016,5(10):84.

[25]Alsina M,Moehler M,Hierro C,et al.Immunotherapy for gastric cancer:a focus on immune checkpoints[J].Target Oncol,2016,11(4):469‐477.

[26]Chi HP,ChoSY,HaJD,et al.Novel c‐Met inhibitor suppresses thegrowth of c‐Met‐addicted gastric cancer cells[J].BMC Cancer,2016,16(1):35.

[27]Iveson T,Donehower RC,Davidenko I,et al.Rilotumumab in combi‐nation with epirubicin,cisplatin,and capecitabine as first‐line treat‐ment for gastric or oesophagogastric junction adenocarcinoma:an open‐label,dose de‐escalation phase Ⅰb study and a double‐blind,randomised phase 2 study[J].Lancet Oncol,2014,15(9):1007‐1018.

[28]Marano L,Chiari R,Fabozzi A,et al.c‐Met targeting in advanced gastric cancer:an open challenge[J].Cancer Lett,2015,365(1):30‐36.

[29]Shah MA,Cho JY,Tan IB,et al.A randomized phaseⅡstudy of folfox with or without the met inhibitor onartuzumab in advanced adeno‐carcinoma of the stomach and gastroesophageal junction[J].Oncol‐ogist,2016,21(9):1085‐1090.

[30]Shuai C,He S,Qiu G,et al.MicroRNA‐125b promotes invasion and metastasis of gastric cancer by targeting STARD13 and NEU1[J].Tu‐mour Biol,2016,37(9):12141‐12152.

[31]Zhang H,Sun Z,Li Y,et al.MicroRNA‐200c binding to FN1 suppresses the proliferation,migration and invasion of gastric cancer cells[J].Biomed Pharmacother,2017,88:285‐292.

[32]Shen W,Yuan Y,Ming Z,et al.Novel long non‐coding RNA GACAT3,promotes gastric cancer cell proliferation through the IL‐6/STAT3 signaling pathway[J].Tumour Biol,2016,37(11):14895‐14902.

[33]Ohtsu A,Ajani JA,Bai YX,et al.Everolimus for previously treated ad‐vanced gastric cancer:results of the randomized,double‐blind,phaseⅢ GRANITE‐1 study[J].J Clin Oncol,2013,31(31):3935‐3943.

[34]Yashiro M,Matsuoka T.Fibroblast growth factor receptor signaling as therapeutic targets in gastric cancer[J].World J Gastroenterol,2016,22(8):2415‐2423.

[35]Li L,Wen XZ,Bu ZD,et al.Paclitaxel enhances tumoricidal potential of TRAIL via inhibition of MAPK in resistant gastric cancer cells[J].Oncol Rep,2016,35(5):3009‐3017.

[36]Bang YJ,Im SA,Lee KW,et al.Randomized,double‐blind phase ii trial with prospective classification by ATM protein level to evaluate the efficacy and tolerability of olaparib plus paclitaxel in patients with recurrent or metastatic gastric cancer[J].J Clin Oncol,2015,33(33):3858‐3865.