CT影像組學在指導肺癌精準放療中的應用進展*

路玉昆 鞏貫忠 仇清濤 尹勇

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，發病率和致死率逐年上升，現已居導致患者死亡的惡性腫瘤之首［1］。作為精準放療的重要輔助手段之一，影像組學（radiomics）在肺癌診療中的應用日益廣泛。自2012年Lambin等［2］提出影像組學概念以來，由于其可以無創獲取腫瘤的特征信息，引起了臨床醫生、影像醫師和科研工作者的廣泛關注［3-4］。

影像組學是將數字圖像處理和數據挖掘技術應用到醫學圖像分析中構建的一個新型交叉學科。它使用大量自動和半自動化算法提取醫學圖像中感興趣區域（region of interest，ROI）的定量影像特征數據，用于描述腫瘤表型和異質性等深層信息。影像組學通過建立影像數據和臨床數據的相關性提高疾病的診療精度，在指導肺癌的精準放療方面具有廣闊的臨床應用前景［5-6］。

影像組學的分析載體有CT、MRI、PET等圖像，而在肺癌的診療中最常見的影像模態為CT。受肺組織解剖特點的影響，CT在肺癌的放療中具有得天獨厚的優勢［7］。CT在肺癌精確放療的各個階段（模擬定位、計劃設計、預后、隨訪等）均發揮重要作用，在整個治療過程中每位患者都要做多次CT掃描。影像組學可以分析肺癌患者CT圖像中肉眼無法觀測的影像特征，預測肺癌患者臨床治療反應及不良反應的發生，具有提高肺癌診療精度的潛能［8］。本文就影像組學的標準流程及其在肺結節良惡性分類、基因表型分析及放療療效預測方面的應用進行綜述。

1 影像組學工作流程

目前公認的影像組學標準化工作流程主要分以下四步。

1.1 標準圖像的獲取

影像組學特征會因圖像預處理方法、像素和層厚的不同產生差異，不同醫療中心之間掃描設備和參數的差異也會影響特征的提取，這給影像組學的發展帶來了極大挑戰［9-11］。統一圖像標準是影像組學分析的首要任務，也是影像組學研究的關鍵步驟之一，因此無論使用何種圖像設備，必須對同一疾病采取統一的成像與處理方式來保證標準化圖像的獲取。

1.2 ROI的分割

ROI即為影像組學分析的目標區域，一般是指腫瘤區域或感興趣器官。ROI分割是對圖像進行特征獲取的前提，其分割精度將直接影響影像組學研究的準確性，穩定且精確的分割方法是獲取穩定影像特征的重要前提［2，12］。目前人工分割一般被用來作為分割的金標準，但耗時耗力，而且不同人之間的主觀差異對分割結果影響較大，且重復性差。自動或半自動分割算法分割速度快且具有較好的重復性。在進行影像組學研究時，建議采用自動或半自動分割方法，目前比較常用的自動分割算法有閾值法、區域生長法、圖像切割法、動態輪廓法等［13］。

1.3 影像特征提取

影像組學定量分析醫學影像特征時，基于CT圖像提取的特征主要有形態、統計學、小波特征等。形態特征包括ROI的形狀、體積、表面積與體積比等指標。統計學特征包括一階統計信息和高階統計信息，一階統計信息是指直接從灰度值和灰度直方圖上統計CT圖像的灰度信息，主要反映ROI像素分布的幅度和頻度特征。高階統計信息保留了ROI的空間信息，可以直觀反映出ROI的紋理特征及空間異質性［14］。小波特征則應用小波分析技術，將時域和頻域相結合，通過伸縮平移運算等對圖像逐步進行多尺度細化。小波特征具有良好的局部化性質，可以描述分析到圖像的任何一個細節［15］。隨著圖像處理技術的發展，基于多函數的深層次復合特征提取及應用逐漸引入到臨床中可進一步提升影像組學的應用效能。

1.4 影像組學預測模型的建立與應用

影像組學研究的終結點在于建立臨床反應的預測模型指導臨床診療。一般來說，影像組學特征數據分為實驗數據和驗證數據兩部分。實驗數據和臨床信息如患者的病理診斷、療效、不良反應發生等相結合，使用機器學習、高等統計學方法等對數據進行深度挖掘，可以建立臨床反應的診斷或預測模型。驗證數據被用來驗證模型的準確性，最終選取高精度模型達到對疾病的治療、預后和療效評估的目的［16］。在基于影像組學進行預測模型建立時，多中心、多機構的數據共享形成的大數據可以幫助獲取更加理想的結果［17］。

2 影像組學在肺癌診斷及鑒別中的應用進展

影像組學特征可以準確描述肺部腫瘤整體的異質性信息。從生物學角度分析，肺腫瘤的不同分期、不同亞型、良惡性肺結節必然會存在部分影像特征差異，因此影像組學在這些方面鑒別診斷具有巨大的潛在優勢。肺腫瘤從無到有、從低分期到高分期是不斷演變的，其異質性也隨之發生變化，追蹤和分析這些變化在肺結節的鑒定、腫瘤的分期和病理學亞型檢測方面的應用是目前影像組學的研究熱點。

在肺結節良惡性的鑒別方面，有學者研究發現相對于良性肺結節，惡性肺結節的CT密度直方圖具有更高的峰度和更低的偏度，使用這些特征區分良惡性肺結節的受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下 面積可以達到 0.71～0.83［18］。Ma等［19］使用隨機森林方法對127例患者的肺結節數據進行分類，準確度可以達到82.7%，然而由于其建模的數據量太小，對數據的分類精度尚待驗證。Dilger等［20］的研究表明結合結節周圍肺組織的影像特征可以進一步提高分類準確性，精度最高可以達到 0.938。在此基礎上，Dhara等［21］和 Wang等［22］兩項研究使用支持向量機（support vector machine，SVM）方法結合影像組學特征分別對891例和593例患者的肺結節進行了分類，準確度分別達到了95.05%和86%。這些研究表明肺結節的良惡性和影像組學特征之間存在較強的相關性，可作為肺結節的精準診斷方法［23-24］。

在腫瘤分期與亞型檢測中，Aerts等［16］從1 019例肺癌和頭頸癌患者的CT數據中提取了440個影像特征，發現紋理特征與肺癌的TNM分期相關性達到了0.6，可以作為肺腫瘤分期的輔助檢測方法。Wang等［25］對不同的肺腺癌病理學亞型進行了區分，發現基于影像特征可以明顯區分出不同病理學亞型，而且紋理特征的區分性能要優于其他特征。在另一項研究中，Ko等［26］則利用形態特征對病理學亞型鑒別進行了量化，將其鑒別精度最高提升到了75.6%，為臨床無創獲取肺癌的病理學亞型提供了一種可行方法。

3 影像組學在預測肺癌基因表型中的研究進展

以往肺癌的基因表型需要活檢，存在有創、取材無法保證等弊端，而影像組學可以分析腫瘤全局的影像特征信息，因此其在預測腫瘤基因表型上具有較大應用潛力。

Liu等［27］的研究表明肺腺癌的表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變和胚層腺癌、中/低等病理分期具有顯著相關性，EGFR突變組和野生型組之間存在11個影像組學特征的差異具有統計學意義。該發現證明了基于CT的肺腺癌影像組學特征可以捕捉有用的腫瘤表型，并且當基因突變分析不可用時，可以使用影像特征建立模型來預測肺腺癌的EGFR突變。Halpenny等［28］報道了肺腺癌原發腫瘤的影像特征和隱匿的BRAF突變狀態的關系，發現相同階段的原發灶基因突變組和無BRAF突變組的CT影像特征差異無統計學意義，證明了肺腺癌的影像組學特征和BRAF突變沒有關聯。另一項研究結果表明紋理特征具有區分基因突變的作用，并且影像特征和KRAS相結合，可以對總體生存和無病生存進行準確預測［29］。影像組學特征可以為肺癌初期基因表型進行無創性鑒別，基于基因表型進行放療敏感性的分析有利于患者個體化放療方案的制定和實施，同時也為復雜基因表型患者的全局或局部區域分析提供了一種可行工具。

4 影像組學在預測肺癌放療療效中的研究進展

腫瘤的異質性在治療過程中不斷變化，具體可表現在治療前后特征的差異上，這種異質性變化可能是導致同病不同效的主要原因。有學者對治療前后的影像特征進行分析后發現，肺癌的治療療效與影像特征的變化有顯著關聯，根據其關系建立的預測模型對肺癌患者的預后具有一定的指導意義［30］。

對于早期非小細胞肺癌患者，Huang等［31］發現影像特征可以獨立評估無病生存期，而且聯合臨床腫瘤分期和其他風險因子可以達到更好的預測效果，諾模圖CI（concordance index）達到了 0.72。van Timmeren等［32］研究發現錐形束CT（cone beam computed tomograhpy,CBCT）的影像特征與CT影像特征存在線性相關關系，兩種模態圖像對生存期的預測效能也比較接近，CI分別達到了0.69和0.66。另一項研究使用機器學習方法結合影像組學影像特征、醫生主觀評價及基因標記對肺癌的無病生存進行建模預測，結果顯示影像組學方法預測精度可以達到0.78，明顯優于其他兩種方法［33］。Li等［34］發現治療前影像特征可以預測立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）后患者的生存期、無病生存和局部復發生存，其ROC曲線下面積分別達到了0.73、0.75、0.69。

影像組學特征可以輔助醫師進行局部復發的檢測，并且有望大幅提升檢測的準確性。Mattonen等［35］對接受SBRT治療后復發的肺癌患者進行了研究，發現復發患者治療后的早期CT圖像和治療前圖像相比變化較小，肉眼不容易觀察。影像組學則顯示出了較強的效能，可以在SBRT后2～5個月檢測復發且誤差僅為23.7%，遠小于醫師檢測的平均時間和誤差。Coroller等［36］報道35個影像特征和遠處轉移存在較強的相關性，證明了影像組學特征可以通過獲取腫瘤表型信息用來作為臨床相關因素的預后生物標記，進而達到預測遠處轉移的目的。Huynh等［37］研究了113例接受SBRT治療的早期肺癌患者的臨床治療結果，發現部分影像特征與遠處轉移的CI可以達到0.67，預測準確性明顯優于傳統成像指標。該課題組還將自由呼吸的CT圖像和4D-CT的平均密度投影（average intensity projection，AIP）圖像對復發的預測準確性做了比較，發現AIP的影像特征與遠處轉移的CI明顯優于自由呼吸，證明了AIP圖像特征可以對肺癌預后做出更加準確的預測［38］。

5 影像組學在預測肺癌放療不良反應中的研究進展

放射治療損傷是肺癌患者放療引起的嚴重并發癥之一，可嚴重影響肺癌患者的預后，利用影像組學對放療損傷的無創預測，對肺癌患者治療方案的制定和調整具有重要的參考價值。

Paul等［39］量化分析了腫瘤每日CT中的特征值變化，發現部分特征變化和劑量顯著相關（R2＞0.99），認為可以根據每日CT特征值變化進行放療反應與不良反應的準確預測。Unliffe等［40］對比分析了106例肺癌患者治療前后CT的20個紋理特征，發現特征值的差異隨著治療劑量的提升逐步增大，結合影像特征將放射性肺炎的預測精度從0.59提升到了0.84。對于SBRT治療后的損傷，Moran等［41］報道治療后的CT紋理特征和放療損傷存在較強的相關性（ROC曲線下面積范圍0.64～0.75），認為影像組學方法可以為SBRT后治療損傷的預測提供一種定量的、客觀的方法。CT影像特征對放療不良反應的準確預測，可以幫助臨床醫生及早發現放射性肺炎的發生，及時進行干預，提高肺癌患者的放療安全性。

腫瘤的精準放療是臨床醫學發展的需求，影像組學對放療不良反應的預測準確性優于傳統成像指標，必然是未來的研究熱點之一。隨著醫學圖像處理技術的發展，影像組學預測精度會越來越高，并且可以成為肺癌個體化精準放療的重要輔助手段。

6 影像組學的研究前景

影像組學在不增加影像掃描之外費用的前提下，通過計算機分析，能夠根據治療過程中腫瘤形態的CT影像對腫瘤的發展和進程以及治療反應做出準確預測。對治療中的腫瘤和轉移灶，影像組學可以隨時進行無創檢查，對治療過程中的變化進行異質性分析，動態監測療效，提早發現復發和轉移跡象，為腫瘤的整個治療過程提供全面指導。影像組學獲取的特征信息可以通過互聯網進行傳輸和共享，研究者可以據此獲取多中心的大數據信息進行統計，提高結論的可靠性和重復性。放療醫師也可以通過網絡傳輸的患者影像組學信息進行遠程醫療，從而造福更多腫瘤患者，具有良好的社會和經濟效益。

然而，影像組學作為一種新興學科，尚處于發展的早期階段，仍然存在一些問題亟待解決。首先，影像組學對特征提取精度和速度要求較高，目前的ROI分割算法、特征提取算法仍不能滿足實時高效的研究，需要進一步改善。其次，在臨床預測模型建立中，多中心的數據共享需要大量的專業人員對影像組學數據庫進行整合分析，完成影像特征與腫瘤基因表型和分子信息的結合。最后，影像組學研究多數還停留在回顧性研究方面，在其應用于臨床前，還需要大量前瞻性的研究對其結果進行驗證，同時也需要對標準化的臨床應用流程進行國際認證。

綜上所述，影像組學在提高肺癌診療精度方面表現出了越來越明顯的優勢。相信在不遠的將來，經過研究人員基于多中心、大數據和人工智能的前瞻性研究，影像組學可以和蛋白組學、基因組學等多組學信息結合，提供肺部腫瘤的全方位特征和臨床診療的預測信息，全面指導肺癌的精準治療。

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