藥物非臨床安全性評價數(shù)據(jù)完整性的管理現(xiàn)狀及探討

許赫雷，李 紅，吳純啟，王建京，馬華智，董延生，王全軍

（軍事科學院軍事醫(yī)學研究院毒物藥物研究所，國家北京藥物安全評價研究中心，抗毒藥物與毒理學國家重點實驗室，北京100850）

在新藥研發(fā)中，實驗數(shù)據(jù)完整性對藥物安全性評價至關重要，數(shù)據(jù)完整性與一致性的管理水平不僅影響藥品注冊審批進度和研發(fā)費用，更威脅公眾的生命健康。隨著國際化不斷加快和創(chuàng)新藥物戰(zhàn)略的推進，加之計算機化系統(tǒng)的成熟，在藥物申報中對實驗數(shù)據(jù)完整性及其整個生命周期提出了更高的要求。在我國，實驗數(shù)據(jù)完整性與一致性更多地側(cè)重于臨床試驗和藥物生產(chǎn)數(shù)據(jù)的管理，在藥物非臨床安全性評價研究中，實驗數(shù)據(jù)的完整性及其管理還在探索、規(guī)范和完善中。因此，本文將結(jié)合目前國外和國內(nèi)關于藥物研發(fā)中實驗數(shù)據(jù)完整性和相關法規(guī)以及參考指南，闡述數(shù)據(jù)完整性管理在藥物非臨床安全評價中的必要性和應對措施。

1 數(shù)據(jù)完整性管理現(xiàn)狀

1.1 數(shù)據(jù)完整性的重要性

從20世紀80年代起，藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（Good Laboratory Practice，GLP）的概念引入中國，到2003年中國食品藥品監(jiān)督管理總局（China Food and Drug Administration，CFDA）發(fā)布GLP法規(guī)和2006年發(fā)布《GLP認證管理辦法》均對實驗數(shù)據(jù)完整性和管理做出了一定強制性要求，而具體詳細的數(shù)據(jù)完整性行業(yè)管理規(guī)范則沒有形成國內(nèi)一致性的制度文件。結(jié)合目前國外實施GLP數(shù)據(jù)完整性管理成效來看，這些要求不僅能提高行業(yè)自身GLP水準，一定程度上保證GLP數(shù)據(jù)的質(zhì)量，確保實驗資料的真實性、完整性和可靠性，而且可逐步完善新藥進入臨床試驗階段的檢查和審核環(huán)節(jié)。

然而隨著我國進入非臨床安全性評價階段的創(chuàng)新藥物數(shù)量的快速增加，非臨床試驗研究中電子信息化技術的不斷進步和電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)的廣泛應用，同時要求自2007年1月起，新藥安全性評價研究強制實施GLP，要求新藥的安全性評價研究必須在通過GLP認證的實驗室進行，以及人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調(diào)會議（The International Council for Harmonization，ICH）2017年6月正式接納CFDA為成員并進行互通認證，對GLP產(chǎn)生了新的管理概念和新的應用技術，這對GLP數(shù)據(jù)質(zhì)量和完整性均提出了更高的要求和挑戰(zhàn)。

數(shù)據(jù)完整性即數(shù)據(jù)具備完全性、一致性和準確性，而完全、一致和準確的數(shù)據(jù)應當具有可歸屬性（attributable）、清晰可辨性（legible）、即時性（contemporaneously）被記錄、原始性（original）或真實有效副本和準確性（accurate），即ALCOA原則［1］，并且這些特征在數(shù)據(jù)整個生命周期中都得到維護，同時數(shù)據(jù)應以安全的方式收集和維護，使其可歸屬、易讀、同時記錄、原始（或真實副本）和準確［2］。GLP質(zhì)量管理的工作重心是確保行為規(guī)范，其核心是保證實驗數(shù)據(jù)的質(zhì)量，使得數(shù)據(jù)真實、準確和完整。CFDA于2017年8月組織起草了《藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范（征求意見稿）》，要求把數(shù)據(jù)管理作為藥品質(zhì)量管理體系的一部分，應當貫穿整個數(shù)據(jù)生命周期。做到數(shù)據(jù)管理應遵守ALCOA基本要求，確保數(shù)據(jù)的可靠性，逐步把數(shù)據(jù)管理上升為法律的意志。2017年9月1日，CFDA新修訂的GLP法規(guī)，其實施目的是為保證藥物非臨床研究的質(zhì)量，保障公眾用藥安全，也對原始數(shù)據(jù)及其過程維護進行新的補充說明，明確了在第一時間獲得的、記載研究工作的原始記錄和有關文書或者材料，或者經(jīng)核實的副本，包括工作記錄、各種照片、縮微膠片、計算機打印資料、磁性載體和儀器設備記錄的數(shù)據(jù)等，數(shù)據(jù)要真實、準確和完整，確保原始數(shù)據(jù)言簡意賅。

在藥物臨床試驗和生產(chǎn)階段，數(shù)據(jù)完整性已成為試驗機構(gòu)或企業(yè)確保藥品安全、有效和質(zhì)量的重要組成部分，也成為國家藥政監(jiān)管部門保護公眾健康能力的重要組成部分［3］。同樣，藥物非臨床研究作為藥物研發(fā)的重要階段，其數(shù)據(jù)完整性的優(yōu)劣也將直接嚴重影響后續(xù)研究的開展。并且一個研究機構(gòu)是否具備GLP資質(zhì)，藥物在GLP條件下的評價結(jié)果以及藥政部門是否審批通過藥物進入臨床階段均以提交的實驗數(shù)據(jù)為基本評判依據(jù)，包括藥品制造商向監(jiān)管機構(gòu)提交的數(shù)據(jù)資料，均需要數(shù)據(jù)全面、完整、準確和真實，確保研究的質(zhì)量符合醫(yī)療產(chǎn)品投放市場的要求。因此，實施GLP規(guī)范需嚴格控制新藥安全性評價各個環(huán)節(jié)的數(shù)據(jù)管理，使安全性評價實驗的結(jié)果真實、可靠、具有重現(xiàn)性，并把安全風險控制在可控范圍內(nèi)。然而在實際GLP現(xiàn)場檢查中，由于機構(gòu)間水平差異以及缺乏明確的部門規(guī)章或法規(guī)，在數(shù)據(jù)完整性方面暴露的問題均已嚴重威脅實驗結(jié)果的可靠性。

1.2 國內(nèi)GLP數(shù)據(jù)完整性管理問題

GLP作為一個實驗管控體系，而數(shù)據(jù)完整性的管控又貫穿在整個實驗過程的始終，并且數(shù)據(jù)完整性也是藥品質(zhì)量體系中的基本要求，它能夠保證藥品具有所需要的質(zhì)量［4］，然而多種因素均可對數(shù)據(jù)完整性產(chǎn)生致命影響，如國家相關法規(guī)、行業(yè)指導以及GLP機構(gòu)管理制度、人員依從性和實驗的各種設施，尤其是電子數(shù)據(jù)的規(guī)范化管理等。隨著工業(yè)發(fā)展和國際化，相關藥物研發(fā)階段中的國際指導原則普遍要求數(shù)據(jù)完整性，國內(nèi)多家GLP單位得到如美國FDA和經(jīng)濟合作與發(fā)展組織（The Organization for Economic Co-operation and Development，OECD）等機構(gòu)的GLP現(xiàn)場認證，相關的標準操作程序（standard operating procedures，SOP）對數(shù)據(jù)完整性和一致性大多采納國際指導原則。但對于國內(nèi)整個GLP行業(yè)來說，普遍缺乏嚴謹完整的數(shù)據(jù)完整性管理系統(tǒng)。

數(shù)據(jù)完整性是對醫(yī)藥行業(yè)的全球強制性要求。可能由于數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)缺乏有效控制，在檢查過程中易發(fā)生虛假或誤導性信息，實驗過程隨意更改方案參數(shù)等，如缺乏相關GLP意識，樣品提取管理混亂，人為錯誤或故意涂改重抄隱藏，偽造或編造的數(shù)據(jù)等均可導致系統(tǒng)控制失調(diào)［5］。無論是無意行為（人為錯誤）還是故意行為（違法行為），不管意圖如何，都可導致偏離質(zhì)量標準或SOP［6］。實際藥物安全評價研究中，數(shù)據(jù)完整性方面出現(xiàn)的問題大多來自相關SOP缺失、工作人員資質(zhì)以及對SOP的依從性不高、部門間工作職責范圍劃分不清、質(zhì)量追蹤審核欠缺及源數(shù)據(jù)管理流程不完善等。這些最基礎的環(huán)節(jié)一旦疏漏，不僅是對數(shù)據(jù)完整性和真實可信性造成影響，更重要的是對臨床試驗或公眾健康造成巨大威脅。

目前，大部分數(shù)據(jù)仍以紙質(zhì)記錄體現(xiàn)，而紙質(zhì)記錄在體現(xiàn)數(shù)據(jù)完整性方面存在較大的人為隱患［7］。研究機構(gòu)在遵循GLP法規(guī)和相關指導原則的同時，人為因素和實驗室文化對數(shù)據(jù)的完整和真實可靠起著關鍵作用，在紙質(zhì)記錄中的體現(xiàn)尤為明顯。加之記錄數(shù)據(jù)的空白表格狀態(tài)失控，紙質(zhì)記錄大多缺乏嚴格審計跟蹤功能，若監(jiān)督管理層次一旦出現(xiàn)漏洞，就可能對數(shù)據(jù)替換或隨意修改失去有效而嚴格的監(jiān)管。與此同時，大多數(shù)機構(gòu)只有在監(jiān)管機構(gòu)發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)完整性問題后才會做出反應，這必然影響藥物的安全性評價。

隨著計算機化系統(tǒng)日益成熟，實驗室信息管理系統(tǒng)（Laboratory Information Management System，LIMS）在藥物x質(zhì)量管理規(guī)范（Good x Practice，GxP）條件下廣泛使用，補充之前的紙質(zhì)記錄審計跟蹤的缺失，讓數(shù)據(jù)的整個生命周期變得更加清晰透明。然而未能正確管理數(shù)據(jù)完整性情況同樣在電子數(shù)據(jù)管理中存在。如即使使用具有可追溯性的源數(shù)據(jù)，但手動計算或積分很容易造成較高的數(shù)據(jù)完整性風險［8］，特別是使用各種色譜儀對樣品進行測定［9］。另一方面，計算機化系統(tǒng)存在不完善的方面，如系統(tǒng)與需求不完全匹配、系統(tǒng)升級緩慢和購買權限有限等，在實際應用中仍不能完全取代紙質(zhì)記錄。目前呈現(xiàn)出紙質(zhì)與電子混合記錄情況，但在保證數(shù)據(jù)質(zhì)量和完整性方面的要求基本一致，均要符合相應ALCOA原則。

2 國外GLP數(shù)據(jù)完整性管理

國外的GLP數(shù)據(jù)完整性管理體系起步相對較早，不僅包括藥物而且涵蓋食品、化妝品和農(nóng)藥等多個領域，而對數(shù)據(jù)完整性管理也制定了明確詳細的指導原則和法律法規(guī)。OECD、ICH、英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）、世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）、國際藥品檢查合作計劃、歐洲藥品管理局和美國FDA等在藥物研發(fā)不同階段頒布的指導原則或法規(guī)中，對數(shù)據(jù)完整性均提出明確的要求，其中對藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good Manufacturing Practice，GMP）領域的數(shù)據(jù)完整性管理給出更為具體可行的指南。MHRA在2015年3月發(fā)布了《GMP數(shù)據(jù)完整性定義和行業(yè)指南》，指出數(shù)據(jù)完整性的范疇包括所有數(shù)據(jù)在整個數(shù)據(jù)生命周期中的全面性、一致性和準確性的程度。與此同時，WHO在2015年9月發(fā)布《數(shù)據(jù)與記錄管理規(guī)范指南（征求意見稿）》，指出數(shù)據(jù)完整性是指貫穿整個數(shù)據(jù)生命周期的數(shù)據(jù)采集的完整、一致和準確程度。可見，數(shù)據(jù)完整性具有相似特點，均要求數(shù)據(jù)的整個生命周期內(nèi)，保證所有數(shù)據(jù)均完全、一致和準確。

2.1 OECD

在保證非臨床實驗規(guī)范和質(zhì)量方面，OECD相繼公布系列GLP和依從性監(jiān)督原則，其中對原始數(shù)據(jù)和總結(jié)報告的審核提出明確的規(guī)定，在編號（number，No.）4中，質(zhì)量保證部門審核時要保證數(shù)據(jù)的完整，總結(jié)報告準確并與原始數(shù)據(jù)一致，符合GLP規(guī)范等。并且在其他規(guī)定中，要求供應商提供設備驗證以及耗材等相應完整信息，不影響整體數(shù)據(jù)的完整性。專題負責人和機構(gòu)主管對數(shù)據(jù)的責任是監(jiān)督數(shù)據(jù)的整個生命過程。

最近發(fā)布的GLP原則No.17詳細地說明了在計算機系統(tǒng)應用中對數(shù)據(jù)的管理，特別是對產(chǎn)生數(shù)據(jù)的設備和儲存數(shù)據(jù)的規(guī)定，重點指出對數(shù)據(jù)管理有影響的要素需進行風險管理。基于確保數(shù)據(jù)的完整性和研究結(jié)果的質(zhì)量，風險管理應貫穿于數(shù)據(jù)的整個生命周期，包括風險識別、風險評估、風險緩解和風險控制。同時，系統(tǒng)驗證和數(shù)據(jù)完整性控制的程度，應該基于文檔化的基本原理和文檔記錄來決定風險評估類型，保證文檔的安全和數(shù)據(jù)源的完整。在計算機系統(tǒng)應用中，要對系統(tǒng)不同的階段進行管控，如對用戶需求、管理、測試、數(shù)據(jù)的移動與更換，定期的核查、電子簽名、系統(tǒng)配置的變更以及審計跟蹤等有明確規(guī)定，使在GLP環(huán)境下，測試機構(gòu)能夠在經(jīng)過驗證的任何類型計算機化系統(tǒng)下，遵循適當?shù)牟僮饕?guī)程保證數(shù)據(jù)完整性。

2.2 ICH

ICH制訂出一系列通用的有關藥品生產(chǎn)、質(zhì)量、療效和安全性等方面的指導原則。在藥物非臨床研究質(zhì)量管理方面，該指南在安全性領域?qū)ζ渲贫ǘ囗椩瓌t，重點規(guī)范藥物在GLP條件下的研究設計，最大程度實現(xiàn)國際間研究結(jié)果的完整性和一致性，保證研究結(jié)果完整、安全、可靠。在質(zhì)量（quality，Q）和多學科綜合（multi-disciplinary，M）方面的指南中，從不同的研發(fā)階段對數(shù)據(jù)完整性的管理提出要求和說明，如ICHQ9基于質(zhì)量的風險管理，M5的數(shù)據(jù)要素和標準與M8的電子通用技術等，包括對數(shù)據(jù)生命周期的定義、數(shù)據(jù)質(zhì)量和安全的風險評估等，規(guī)范GLP中數(shù)據(jù)的完整性和質(zhì)量。

2.3 MHRA

MHRA在2015年發(fā)布了關于GMP工業(yè)數(shù)據(jù)完整性指南，并在2016年7月將數(shù)據(jù)完整性指南擴展到GxP等活動中，包括了藥物臨床試驗和GLP領域。在指南中闡述了數(shù)據(jù)管理體系與產(chǎn)品質(zhì)量風險管理相匹配與均衡，數(shù)據(jù)完整性要求要等同并適用于手工（紙質(zhì)）和電子數(shù)據(jù)，并對自動化或計算機化系統(tǒng)隨科技的進步而不斷更新檢查方法。除此之外，指南要求建立數(shù)據(jù)的關鍵程度和內(nèi)在完整的風險管理，數(shù)據(jù)完整性的內(nèi)在風險需要根據(jù)產(chǎn)生數(shù)據(jù)的系統(tǒng)或數(shù)據(jù)的使用水平而有所差異，如針對因復雜程度較低導致易出現(xiàn)數(shù)據(jù)管理漏洞的系統(tǒng)設計。同時，不僅要制定規(guī)章制度和進行員工培訓，而且要設計和實施數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)來保證數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性，如系統(tǒng)符合ALCOA原則、系統(tǒng)權限的控制、空白記錄表的控制、取樣的控制、數(shù)據(jù)的審核與審計追蹤等，并對涉及數(shù)據(jù)完整性的關鍵詞進行明確的定義。

2.4 美國FDA

近幾年，美國FDA在數(shù)據(jù)完整性及其動態(tài)GMP檢查期間已經(jīng)越來越多地關注數(shù)據(jù)完整性問題，特別是在亞洲多個制藥企業(yè)的GMP檢查中發(fā)出多個警告信，數(shù)據(jù)完整性問題不勝枚舉。如從2015年1月至2016年3月，在28個警告信中有21個涉及藥物生產(chǎn)管理中的數(shù)據(jù)完整性［10］。2016年4月，美國FDA發(fā)布《cGMP符合性行業(yè)指南（草案）》，指出數(shù)據(jù)完整性是數(shù)據(jù)的完全性、一致性和準確性。該指南保證了藥品生產(chǎn)企業(yè)數(shù)據(jù)完整，并重申了質(zhì)量職能和質(zhì)量專業(yè)人員在確保數(shù)據(jù)完整性方面的關鍵作用。在此之前，美國聯(lián)邦法規(guī)21章（21 Code of Federal Regulations，21 CFR）第58款已明確GLP中各方面對數(shù)據(jù)完整性應負責任［11］，如§58.33中對專題負責人、§58.35中對質(zhì)量保證部門、§58.61/§58.63對產(chǎn)生或維護數(shù)據(jù)的設備和§58.81中對SOP做出明確規(guī)定。在附件A［12］中對計算機化系統(tǒng)有較明確的規(guī)定，對于獲取和存儲電子數(shù)據(jù)、人員角色與職責、設備檢查與運營等，均要求與21 CFR第Ⅱ和Ⅲ部分規(guī)定達到完全一致。在人員職責中，為了確保數(shù)據(jù)的完整性，規(guī)范要求高級管理層必須在實施一定組織管理和技術控制的同時，參與推廣優(yōu)質(zhì)GLP意識文化；質(zhì)量保證（quality assurance，QA）人員必須嚴謹處理審核跟蹤和電子測試，并對于記錄數(shù)據(jù)，制定或測試步驟，編號和受控表格必須通過QA發(fā)布和控制，防止原始數(shù)據(jù)管理失控。

在J部分的記錄和報告中也明確要求了數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性，在非臨床研究中產(chǎn)生的所有數(shù)據(jù)必須符合ALCOA原則，同時實驗數(shù)據(jù)必須具有可靠性、充分性、一致性和可驗證性，并且要求所有的試驗數(shù)據(jù)永久、直接和及時記錄在固定的媒體上，清晰記錄數(shù)據(jù)輸入人和日期。對數(shù)據(jù)的任何修改變動不能覆蓋原始記錄，必須說明改動理由以及改動人和日期。當捕獲或維護電子數(shù)據(jù)等時，電子記錄系統(tǒng)也相應遵循上述規(guī)定。在法規(guī)中還涉及對數(shù)據(jù)完整性風險的評估，風險管理策略，電子和紙質(zhì)文檔系統(tǒng)的設計和控制以及確保委托方的數(shù)據(jù)完整性。

3 GLP數(shù)據(jù)完整性管理需要關注的幾個方面

目前，國內(nèi)對GLP的數(shù)據(jù)完整性缺乏對應的法規(guī)、標準或相應的指導原則，特別是電子化數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)在GLP領域的廣泛使用，需要結(jié)合國內(nèi)的情況，積累的經(jīng)驗和國際社會已有的指導原則，完善國內(nèi)GLP中數(shù)據(jù)完整性管理，使數(shù)據(jù)的完整性貫穿在整個實驗中。維護數(shù)據(jù)完整性作為復合體系，其中關注點主要突出在SOP、人員職責與資質(zhì)和計算機化系統(tǒng)等方面，遵循ALCOA原則，實現(xiàn)GLP數(shù)據(jù)的完整性。

3.1 數(shù)據(jù)完整性相關標準操作規(guī)范

數(shù)據(jù)的整個生命周期包括自藥物研發(fā)到藥物上市涉及多個數(shù)據(jù)的產(chǎn)生階段，而GLP的項目研究包括從一個供試品（對照品）的準備接受到藥物批準進入臨床試驗階段以及藥物上市后再評價，并且一個研究項目涉及多個專題研究，同時一個藥物完整的評價又是由多個數(shù)據(jù)有關聯(lián)的組成。因此，需要依據(jù)《藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范（征求意見稿）》對產(chǎn)生數(shù)據(jù)和維護數(shù)據(jù)的致命環(huán)節(jié)制定符合GLP要求的SOP，從數(shù)據(jù)產(chǎn)生與維護的管理層面上保證數(shù)據(jù)完整性。如數(shù)據(jù)完整性含義的準確界定、基準記錄的規(guī)定、LIMS以及其他產(chǎn)生數(shù)據(jù)實驗設備的驗證、實驗記錄的規(guī)范管理、空白表格的編號控制與追蹤、紙質(zhì)數(shù)據(jù)與電子數(shù)據(jù)的管理與審計追蹤、數(shù)據(jù)的存儲與備份、數(shù)據(jù)風險報告評估規(guī)程、檔案管理和關鍵工作崗位培訓，以及數(shù)據(jù)完整性質(zhì)量審核的執(zhí)行與追蹤監(jiān)督流程等。建立健全和完善的配套SOP，將從管理層面保證數(shù)據(jù)完整性有規(guī)可循，有據(jù)可依。

3.2 人員的職責和資質(zhì)

新實施的GLP法規(guī)以及《藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范（征求意見稿）》對不同角色的職責具有了新的規(guī)定，包括機構(gòu)負責人、專題負責人、QA人員和實驗人員。GLP條件下實驗數(shù)據(jù)的完整與否在很大程度上與人員的職責和資質(zhì)密切相關。從美國FDA對中國大陸多個藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP檢查發(fā)出的警告信或報告中可以看出，企業(yè)的數(shù)據(jù)完整性的缺失大多與參與人員的懈怠失責相關，而全面解決數(shù)據(jù)完整性的一種方法是確保組織中實施健康的質(zhì)量文化［13］。

在GLP行業(yè)里，可以借鑒美國FDA或MHRA在GMP方面發(fā)出的檢查報告，結(jié)合其對GxP方面的數(shù)據(jù)管理，結(jié)合國情自查機構(gòu)內(nèi)部人員職責管理存在的漏洞，同時參考我國GLP法規(guī)對管理體系內(nèi)人員職責要求，不同部門人員要接受與其職責范圍相匹配的嚴格教育或?qū)I(yè)培訓，在上崗前務必具備所承擔工作的知識、工作經(jīng)驗和業(yè)務能力，務必嚴格執(zhí)行行業(yè)法規(guī)、試驗方案的要求以及對SOP遵循的依從性，深化GLP意識，及時、準確和清楚地記錄原始數(shù)據(jù)，并對原始數(shù)據(jù)的質(zhì)量負責。同時，機構(gòu)負責人和專題負責人必須熟悉數(shù)據(jù)完整性的含義，了解風險、責任和后果，并參與建立有效的控制或預防風險機制，鼓勵及時報告，以防止、檢測及糾正數(shù)據(jù)完整性存在的風險，對已造成數(shù)據(jù)完整性損害的立即開展質(zhì)量評估。分配給數(shù)據(jù)完整性的工作力度和資源應該與課題質(zhì)量的風險相匹配，并與其他QA資源需求保持平衡，同時QA人員應確保數(shù)據(jù)完整性風險被評估，并按照質(zhì)量風險管理的原則進行各方溝通［4］。因此，整合人力資源，從人員職責方面保證數(shù)據(jù)質(zhì)量，使得人員各司其職，進而使數(shù)據(jù)結(jié)果真實可靠。

3.3 計算機化系統(tǒng)的管理

控制數(shù)據(jù)完整性的手段多種多樣，確保數(shù)據(jù)準確性的措施也不僅僅是在SOP和人員資質(zhì)層面，而科學的數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)等技術在目前顯得不可或缺，如從LIMS中實現(xiàn)對數(shù)據(jù)的確認、校驗、驗證、維護、調(diào)查和審核等。特別隨著計算機化系統(tǒng)在GLP中普遍使用，數(shù)據(jù)的管理更多的采用LIMS程序管理，這樣借用系統(tǒng)的追蹤功能能有效地記錄數(shù)據(jù)的生命軌跡，使數(shù)據(jù)的完整性沿著稽查軌跡更加公正透明。但隨之而來的是需要對系統(tǒng)用戶權限的歸屬、電子數(shù)據(jù)和電子簽名以及意外風險等一系列的管理。

數(shù)據(jù)完整性來源于設計。MHRA在數(shù)據(jù)完整性管理方面，要求設計系統(tǒng)和流程以實施數(shù)據(jù)管理來保證數(shù)據(jù)的質(zhì)量和完整性。同時，也要從管理體系角度基于風險理念合理設計，并遵循一定的原則。因此，在購買使用LIMS時，參考GMP附錄《計算機化系統(tǒng)》或國外相關指導原則，并根據(jù)實際向系統(tǒng)供應商提出需求，同時對供應商的資質(zhì)嚴格審核，在開發(fā)系統(tǒng)等技術方法中對其GLP符合程度進行評估，防止數(shù)據(jù)采集過程和處理過程任意更改實驗參數(shù)，并且需要對最終影響質(zhì)量的有關LIMS進行驗證，保證各方面功能模塊操作流程能符合預定要求，符合ALCOA原則，并使得機構(gòu)各層次人員角色擁有不同訪問權限，如系統(tǒng)管理部的獨立、QA人員對專題活動軌跡的審計及數(shù)據(jù)采集IP位置的定位等，使數(shù)據(jù)真實反映或可完整重現(xiàn)。良好的LIMS評估GLP所有活動以及后續(xù)處理數(shù)據(jù)產(chǎn)生的信息，彌補以往紙質(zhì)記錄隨意修改或替換，實現(xiàn)數(shù)據(jù)管理的透明，保證其整個生命周期完整涵蓋GLP活動。

4 結(jié)語

數(shù)據(jù)完整性是藥物質(zhì)量體系的基礎，目前評價藥物非臨床實驗數(shù)據(jù)的質(zhì)量和可信度不僅要求數(shù)據(jù)采集嚴密，結(jié)果分析正確嚴謹，而且要求獲得的這些實驗結(jié)果在整個數(shù)據(jù)生命周期中的質(zhì)量及其數(shù)據(jù)文檔具有真實完整性，包括獲得它們的過程符合SOP等［14］。這就需要在機構(gòu)健全的內(nèi)部評估和質(zhì)量監(jiān)管保證體系中，運用科學的LIMS系統(tǒng)和數(shù)據(jù)完整性文化，并把整個GLP活動納入到數(shù)據(jù)管理體系中，定期做好數(shù)據(jù)完整性風險評估，使用客觀標準來分析數(shù)據(jù)完整性質(zhì)量和研究可靠性，以及系統(tǒng)地整合所有相關研究的數(shù)據(jù)程序［15］，保證實驗數(shù)據(jù)真實反映供試品或?qū)φ掌罚苤噩F(xiàn)完整實驗，維護公眾用藥安全。