血低密度脂蛋白膽固醇存在下限閾值嗎? ODYSSEY OUTCOMES研究結果帶來的新思考

李建軍

作者單位：100037 北京市，中國醫學科學院 北京協和醫學院 國家心血管病中心 阜外醫院 血脂異常與心血管病診治中心

百年膽固醇學說已深入人心， 其在動脈粥樣硬化（AS）的預防、治療及機制研究中發揮著極為重要的作用[1]。膽固醇學說的核心是沒有膽固醇就沒有AS，更無從談論動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD） 。事實上，大量基礎與臨床研究證據提示，低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）與ASCVD的發生與發展存在一定程度的因果關系，被稱之為ASCVD的“致病性”危險因素。以此理論為基礎的各種血脂異常管理指南毫無例外地將LDL-C視為ASCVD防治的首要干預目標。

那么，LDL-C作為首要干預目標，是否存在著最低的下限值？ 人類的認識實際上經歷了諸多的探索。他汀類藥物20余年的循證醫學證據夯實了其為調脂治療的基石和降LDL-C的首選藥物[2]。早期的膽固醇成人教育計劃（ATP-I）將冠心病等高危患者的LDL-C定為＜130 mg/dl， ATP-Ⅱ修定為＜100 mg/dl， ATP-Ⅲ基于證據再次下調LDL-C的下限閾值為＜70 mg/dl[3]。在此期間， 人類進行了大量的有關LDL-C水平與未來心血管事件關系的隨機臨床對照試驗 （RCT） ， 系列研究數據顯示，接受他汀治療的患者， LDL-C在一定范圍內“低一點好一點”， 從而催生了“強化他汀治療” 新理念的誕生[4，5]。不幸的是，他汀類藥物由于自身的藥效學特征即“6%原則”，不能也不可能探底人類最佳的LDL-C水平， 即最大限度降低心血管事件且安全性可靠的LDL-C水平。因此，更低的LDL-C水平， 譬如LDL-C水平＜70 mg/dl以下是否還能使心血管進一步獲益一直視為人們好奇之處。 IMPROVE-IT研究[5]首先應用RCT研究證實，在基線LDL-C水平 125 mg/dl 或之前使用他汀治療 100 mg/dl 的穩定狀態的急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者， 辛伐他汀40 mg/d + 依折麥布10 mg/d治療組與單純辛伐他汀40 mg/d治療組相比， 研究結束時，LDL-C水平為53.7 mg/dl vs 69.5 mg/dl， “硬”終點包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中等風險下降10%，差異具有統計學意義（P=0.003），提示LDL-C的靶目標水平仍有進一步下調的余地。

幸運的是，前蛋白轉化酶枯草溶菌素/kexin 9型（PCSK9）蛋白的發現，為人類探索理想的LDL-C水平提供了機會[6]。 現已明確，PCSK9從肝細胞分泌入血液循環中，然后，血漿中的PCSK9與LDL受體 （LDLR） 結合并內化該受體，形成PCSK9-LDLR復合體，該復合體在肝細胞的溶酶體中降解，從而打斷了LDLR 循環再利用的機會，使肝細胞表面LDLR 數量減少，血LDL-C隨之升高[7]。針對其機制研發的PCSK9抑制劑主要類型-PCSK9單克隆抗體 （簡稱PCSK9單抗），特異地與PCSK9結合，使之失去與LDLR結合形成復合體的可能，LDLR再利用增加，血LDL-C水平明顯下降[8]。現有研究表明，PCSK9單抗單獨使用可使血LDL-C水平降低50%～70%，其效能可見一斑[9，10]。 2017年發表的FOURIER 研究[11]是人類第一個以臨床硬終點為目標的PCSK9單抗對心血管事件影響的隨機對照研究，結果表明， 在他汀和（或） 依折麥布應用的基礎上， PCSK9單抗evolocumab將研究對象的LDL-C水平降至平均30 mg/dl仍可進一步降低心血管事件。尤其令人欣喜的是，未發現不良反應增加， 即將冠心病高危人群的LDL-C水平降至30 mg/dl 既有效也安全， 人類的LDL-C水平的下限值再次被刷新。

今年的美國心臟病學會（ACC）會議上，ODYSSEY OUTCOMES 研究[12，13]結果發布，其研究旨在評估PCSK9單抗alirocumab對近期發生過ACS的患者主要不良心血管事件（MACE）發生率的影響。結果表明，alirocumab大幅降低LDL-C水平，顯著減少ACS后患者MACE，并首次證實和全因死亡降低有關。 筆者就其臨床意義作一簡要解讀。

ODYSSEY OUTCOMES研究的主要目標是評估alirocumab對近期發生過ACS的患者MACE發生率的影響。18 924例患者來自全球5大區域（歐洲、亞太、南非、北美及拉丁美洲），57個國家和地區的1 315個研究中心，其中包括614例中國大陸患者。按1∶1隨機分配至安慰劑組或alirocumab組。患者預計接受64周治療，前2個月alirocumab為75 mg，每2周1次；2個月后根據LDL-C水平滴定為75 mg或150 mg（使盡可能多的患者的LDL-C水平處于25～50 mg/dl并盡量減少低于15 mg/dl的情況），每2周1次。中位隨訪時間為2.8年，44%患者隨訪3年以上。共有1 955例患者發生主要終點事件（726例死亡）。

入組患者平均年齡58歲，女性約占四分之一；兩組均有超過60%的患者伴有高血壓病史，其他主要病史還包括糖尿病（28.5%）、吸煙史（24.1%）和心肌梗死史（18.9%）。入組前ACS發病中位時間2.6（1.7～4.4）個月， ACS類型中非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）約占48%，其次為ST段抬高型心肌梗死（STEMI）占35%和不穩定性心絞痛占17%。71.8%的患者接受血運重建治療，患者基線 LDL-C水平為87 mg/dl（73～104 mg/dl）， non-HDL-C水平為115 mg/dl（99～136 mg/dl）， 載脂蛋白 B 水平為 79 mg/dl（69～93 md/dl），其中 88.6% 的患者接受高劑量他汀治療。 主要復合終點為冠心病（CHD）死亡、非致死性心肌梗死、致死性和非致死性缺血性卒中、需住院的不穩定性心絞痛的發生率；安全性終點為不良事件和實驗室檢測（丙氨酸氨基轉移酶和肌酸激酶水平）異常的發生情況。

意向分析和實際治療分析結果發現，和安慰劑組相比，alirocumab組治療4個月時LDL-C降幅可達62.7%（絕對值降低55.7 mg/dl），12個月達到61.0%，48個月后LDL-C水平降幅為54.7%。除了降低血脂水平外，alirocumab還顯著改善了患者的心血管事件結局。研究發現患者的主要復合終點發生率較安慰劑組顯著降低（9.5% vs 11.1%，HR=0.85，P=0.0003），且除CHD死亡外，主要終點各組風險均顯著降低。次要終點如 CHD事件（12.7% vs 14.3%，HR=0.88，P=0.001）、心血管事件（13.7% vs 15.6%，HR=0.87，P=0.0003）、死亡率/心肌梗死/缺血性卒中（10.3% vs 11.9%，HR=0.86，P=0.0003）等風險均顯著降低。另外alirocumab與15%的全因死亡風險降低有相關性。

ODYSSEY OUTCOMES研究證實了和安慰劑相比，對新近發生過ACS的患者，以LDL-C 25～50 mg/dl（并允許降到15 mg/dl）為靶目標，使用alirocumab 75 mg或者150 mg 每兩周注射一次，能夠降低MACE、心肌梗死和缺血性卒中的風險，與全因死亡降低有關，特別是對于基線LDL-C水平≥100 mg/dl的ACS患者，alirocumab能夠降低MACE風險24% （ARR∶3.4%）和全因死亡風險29%（ARR∶1.7%）。

從研究的基本特性解讀ODYSSEY OUTCOMES研究，其研究具有以下特征∶ （1） 屬超大型臨床研究， 入選患者達18 924例； （2） 也是迄今為止的PCSK9單抗隨訪時間最長的臨床研究， 隨訪時間最長超過60個月; （3）首次以LDL-C＜15 mg/dl為調脂藥物治療的中止終點， 是人類調脂治療進入了控制LDL-C下限的新時代; （4） 研究對象為非家族性高膽固醇血癥（FH）但比FOURIER研究更高危， 獲益也更明顯， 尤其是LDL-C＞100 mg/dl的人群事件降低明顯， MACE降低減少24%。

從研究的科學與臨床角度解讀ODYSSEY OUTCOMES研究，筆者認為， 其主要意義是該研究首先進一步夯實了膽固醇理論。 事實上， 在血脂乃至ASCVD領域，PCSK9的發現堪稱是人類的巨大成就絕不過分，其理由在于PCSK9是脂代謝調節中非常重要的通路，從而也導致了PCSK9抑制劑的迅速研發成功并上市[14]。既往小樣本或短期研究已證實，PCSK9抑制劑可以降低LDL-C。同時，前瞻性隨機對照臨床試驗FOURIER研究也證實其可以減少心血管事件。在此基礎上，ODYSSEY OUTCOMES研究陽性結果的公布進一步夯實了膽固醇理論，也對PCSK9通路提供了重要支持，證明這一通路降低LDL-C的作用是明確的，同時還能夠減少心血管事件。這是ODYSSEY OUTCOMES研究最重要的臨床意義。

其次，該研究的安全性結果最令人鼓舞。藥物治療是雙刃劍，一個好的藥物除了療效，安全性非常重要。PCSK9抑制劑作為一種生物性制劑，問世時間不長，長期隨訪的研究缺乏，其安全性備受關注[15]。ODYSSEY OUTCOMES研究在18 924例患者的大樣本人群中，中位隨訪2.8年，最長達6年，這對于PCSK9抑制劑的安全性證據無疑是最好的補充。除了局部注射部位反應外（3.8% vs 2.1%），未發現任何不良反應的增加，alirocumab治療相關不良反應（75.8% vs 77.1%）和嚴重不良反應（23.3% vs 24.9%）均與安慰劑組無顯著差異， 整個研究期間安全且耐受性良好， 并未觀察到生物學問題、新發糖尿病及其他嚴重并發癥等不良反應。為未來安全用于臨床打下堅實的基礎，是非常有前景的藥物，為廣大患者帶來福音。

第三， 該研究證實了在心血管高危人群將LDL-C進一步降低的益處。研究預設了LDL-C的下降目標為30～50 mg/dl，兼顧了將LDL-C降得更低的探索，這是以前的類似研究并未深刻思考的。這也證實了無論是他汀還是其他降脂藥，只要降低LDL-C，就可以獲益。這是對膽固醇理論的巨大支持，也為未來調脂藥物的聯合應用增添了新的證據。

此外， 該研究的人群選擇與研究結果也更貼近臨床需求。（1） ODYSSEY OUTCOMES研究選擇ACS患者作為研究對象，既結合了ACS患者的降脂靶點更低，也兼顧了未來alirocumab人群應用的價值探討，較單純研究發病率低的家族性高膽固醇血癥患者更具有普遍意義，更有助于探索藥物應用范圍的拓展，使更多的患者受益。（2）ODYSSEY OUTCOMES研究入選已經接受最大耐受劑量他汀類藥物治療但是基線LDL-C水平仍≥100 mg/dl的高危患者，事后分析alirocumab減少了24%的MACE風險 （95%可信區間：0.65～0.87），并與29%的總體死亡風險降低相關（95%可信區間：0.56～0.90）。研究納入的患者人群均已接受了理想的治療，應當注意的是，該研究中針對風險更高的ACS患者，其中有89%的患者接受了高劑量他汀（阿托伐他汀40～80 mg，瑞舒伐他汀20～40 mg）及其它藥物治療，包括阿司匹林、P2Y12受體拮抗劑和β受體阻滯劑等； 有71%的患者接受血運重建。在這些標準治療基礎上，alirocumab 仍顯著降低MACE，包括心肌梗死和卒中，無疑給予人類進一步戰勝ASCVD信心。（3）ODYSSEY OUTCOMES研究也是第一次證實他汀以外即非他汀類降脂藥物具有降低全因死亡率的療效。（4）考慮到當LDL-C水平極低（＜15 mg/dl） 時， 大多數心臟科醫生不會繼續對該類患者進行治療。因此該研究中基于指南和臨床實踐，有730例患者在達到極低閾值后停止了治療， 從而間接證實PCSK9抑制劑未來強效調脂的巨大前景。

最后值得強調的是，與血壓和血糖的“J”型效應曲線不同，在慢性危險因素的三高要素（高血壓、高血糖、高血脂）中，人類至今尚未找到LDL-C安全而有效的最低或最佳靶目標。 ODYSSEY OUTCOMES研究便是重要的佐證之一。 因此，ODYSSEY OUTCOMES研究與FOURIER研究一樣，給人類帶來了更為重要的思考與課題，即在人類已認知的LDL-C水平的基礎上， PCSK9抑制劑進一步降低LDL-C并具有良好的安全性，提示人類最佳的LDL-C尚未發現或暫無下限閾值， 因此， 未來對降LDL-C治療的最低下限值的深入探討值得期待并為其奮斗。