脫水劑在急性脊髓損傷中的應用進展

張 超，李建軍，楊德剛，楊明亮，杜良杰，張文豪，劉長彬，李大鵬，胡安明，秦 川

1.首都醫(yī)科大學康復醫(yī)學院，北京市100068；2.中國康復研究中心北京博愛醫(yī)院，a.脊柱脊髓神經(jīng)功能重建科；b.神經(jīng)外科，北京市100068；3.北京腦重大疾病研究院神經(jīng)損傷與修復研究所，北京市100068；4.北京市神經(jīng)損傷與康復重點實驗室，北京市100068

急性脊髓損傷(acute spinal cord injury,ASCI)是一種常見的嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，具有高發(fā)生率、高死亡率、高致殘率和高耗費性的特點[1-3]。根據(jù)神經(jīng)損傷的種類，ASCI可分為原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷。原發(fā)性損傷的程度由受傷時所承受的扭轉(zhuǎn)力、壓縮力和神經(jīng)橫斷程度所決定，包括機械性壓迫、出血、電解質(zhì)平衡紊亂等，其產(chǎn)生的神經(jīng)損傷是不可逆的；原發(fā)性損傷后伴發(fā)的微循環(huán)障礙，缺血水腫，血脊髓屏障障礙，脂質(zhì)過氧化，軸突脫髓鞘，自由基生成，離子通路受損，神經(jīng)細胞凋亡，腫瘤壞死因子-α等炎癥因子被激活，microRNA表達，星形膠質(zhì)細胞及小膠質(zhì)細胞的增殖、活化、遷徙等，會導致瘢痕形成并繼發(fā)細胞毒性。持續(xù)的脊髓缺血缺氧及代謝紊亂，不利于神經(jīng)元及軸突的再生，最終導致繼發(fā)性脊髓損傷[4-10]。

1 脊髓水腫的分類

1.1 細胞毒性水腫

繼發(fā)性損傷的水腫和能量代謝系統(tǒng)障礙可引起一系列放大效應。ASCI后首先損傷中心會出血，隨即發(fā)生腫脹，之后損傷區(qū)域微循環(huán)發(fā)生障礙，然后出現(xiàn)細胞毒性水腫。細胞毒性水腫主要和脊髓神經(jīng)細胞的離子泵功能障礙有關(guān)。缺血后數(shù)分鐘，脊髓神經(jīng)細胞的ATP生成明顯減少，依賴ATP工作的鈉鉀泵出現(xiàn)功能失常，鈉離子潴留在細胞內(nèi)，細胞內(nèi)滲透壓升高，細胞外間隙的水分子進入細胞內(nèi)，造成細胞腫脹[9]。

1.2 血管性水腫

細胞毒性水腫、血脊髓屏障破壞和電解質(zhì)紊亂等，導致內(nèi)皮選擇性滲透改變，形成血管性水腫，血漿從血管內(nèi)漏出到細胞外間隙。血管性水腫可降低脊髓血流量，損傷區(qū)域活性因子的釋放使微循環(huán)障礙加重，血管舒縮反應障礙會導致毛細血管通透性增加，引起血管內(nèi)紅細胞聚集，血小板激活，導致受損的脊髓進一步缺血缺氧并發(fā)生嚴重水腫[10]。

1.3 白質(zhì)水腫

脊髓組織水腫最先發(fā)生在損傷中心，并從中心逐漸向周邊擴散并影響白質(zhì)，形成白質(zhì)水腫。白質(zhì)水腫在軟脊膜的約束下，髓內(nèi)壓會增高，進一步影響脊髓內(nèi)微循環(huán)。白質(zhì)水腫和脊髓低灌注將促進繼發(fā)性組織損傷[10]。

水腫形成可能會導致?lián)p傷部位的髓內(nèi)壓升高[11]。另外水通道蛋白及神經(jīng)肽P物質(zhì)也在脊髓水腫中起作用[12-13]。目前臨床上還沒有有效逆轉(zhuǎn)脊髓水腫的方法，所以在急性損傷時早期的治療顯得尤為重要。ASCI主要包括急診減壓手術(shù)和非手術(shù)治療(糖皮質(zhì)激素、脫水劑、神經(jīng)節(jié)苷脂、干細胞移植、中藥提取物、高壓氧與亞低溫治療等)[14-16]。本文主要介紹應用脫水劑對ASCI后脊髓水腫進行治療，以減輕脊髓水腫導致的繼發(fā)性損傷，改善預后。

2 脫水劑的種類及應用

醫(yī)用脫水劑根據(jù)其作用原理可分為滲透性脫水劑、利尿劑、中藥及其他藥物。滲透療法目前是控制顱內(nèi)壓增高、減輕腦水腫的有效方法，包括甘露醇、高滲鹽水、白蛋白以及甘油果糖等。每種藥物都有其不同的療效。甘露醇作為一種高滲性組織脫水劑，是臨床治療腦外傷后顱內(nèi)壓增高的標準藥物。盡管甘露醇仍是不可缺少的治療藥物，但是其副作用越來越受到重視。高滲鹽水、復方甘油、甘油果糖、利尿劑、白蛋白等藥物正不斷顯現(xiàn)出優(yōu)勢，但還需要通過設計嚴格的隨機雙盲實驗來證實其安全性、有效性，探求更加合理的適應癥[17-27]。

脫水療法是臨床上減輕ASCI脊髓水腫的常用措施，可減輕脊髓的細胞毒性水腫、血管源性水腫及白質(zhì)水腫。高滲脫水劑和利尿劑等可增加尿量，減少受損脊髓細胞外液中的多余水分，對損傷脊髓的功能恢復有利[18,20,26-30]。

2.1 甘露醇

甘露醇作為一種高滲性的組織脫水劑，可以提高所到達部位滲透壓，與周圍組織形成一定的滲透壓梯度而脫水。臨床上甘露醇廣泛應用于多個系統(tǒng)的疾病，如腦水腫、急性腎衰、加速毒物及藥物從腎臟的排泄等，還可應用于梅尼埃病、粘連性腸梗阻、老年性便秘、控制眼高壓、急性胰腺炎、面神經(jīng)炎、慢性胃炎等[28]。20%甘露醇因其作用強、排泄快，絕大多數(shù)情況下是臨床治療腦外傷后顱內(nèi)壓增高的標準藥物[22]。

目前動物實驗研究證實，甘露醇能夠有效增加血腦屏障的通透性，其作用可逆，可能與滲透性開放血腦屏障(包括緊密連接開放和胞飲作用增強)有關(guān)[31-32]。由于血腦屏障的存在，抗生素、神經(jīng)干細胞等藥物很難進入腦內(nèi)，甘露醇可使這些藥物順利到達腦內(nèi)，發(fā)揮藥物的治療作用。另外甘露醇快速滴注脫水降壓，緩慢滴注可以清除自由基[19]。該藥物通過在腦血管內(nèi)外形成滲透濃度梯度，降低腦組織水分含量進而降低腦組織體積來緩解顱內(nèi)壓升高。甘露醇還參與抑制腦脊液分泌、加速腦脊液循環(huán)等過程，進一步降低顱內(nèi)壓。

甘露醇作用于脊髓水腫的原理與降低顱內(nèi)壓類似。甘露醇能使神經(jīng)細胞水分向血循環(huán)內(nèi)轉(zhuǎn)移，有減輕脊髓水腫的作用，減輕脊髓的血管性水腫，并且能消除組織中自由基，使細胞免受脂質(zhì)過氧化損害，減輕細胞毒性水腫，同時減輕白質(zhì)水腫[21]。Baysefer等[19]在Sprague-Dawley大鼠的隨機分組實驗中發(fā)現(xiàn)，20%甘露醇2 g/kg有顯著改善神經(jīng)結(jié)構(gòu)和預防脊髓損傷的作用。甘露醇為目前臨床上首選的高滲性藥物，成年人在ASCI的早期(越早越好，最好是損傷6 h內(nèi))給予20%甘露醇250 ml靜脈滴注，每6～8小時1次，連用2～3 d，然后改為每天2次、持續(xù)5～7 d，臨床上取得良好效果[18-19]。

甘露醇可以作為一種選擇治療脊髓損傷后患者的胃腸功能障礙，如腸梗阻、便秘、大便失禁、腹脹等，恢復其胃腸功能[28]。

在應用20%甘露醇后，部分患者的顱內(nèi)壓并未下降反而逐漸升高。甘露醇的這種反跳現(xiàn)象在基礎研究中也有發(fā)現(xiàn)。有學者認為，顱腦損傷后血腦屏障被部分破壞，在此狀態(tài)下應用甘露醇后，它可通過受損的屏障積聚在受損區(qū)域。由于存在反彈現(xiàn)象且長期大量使用可造成低鈉血癥和血尿，故其使用時間一般推薦≤5 d，不宜長期使用；另外由于迅速增加的血容量會導致心臟負荷增大，心功能不全的患者須慎用；由于甘露醇主要通過腎臟排泄并起作用，已確診急性或慢性腎功能衰竭的患者禁用[20,35-39]。

2.2 高滲鹽水

高滲鹽水因起效迅速、作用持久、促循環(huán)更穩(wěn)定等優(yōu)點，已被臨床重視。高滲鹽溶液與甘露醇有部分相似的作用，例如通過形成滲透濃度差、降低腦組織水含量，降低顱內(nèi)壓；同時高滲鹽水可改善腦灌注壓，對改善急性腦外傷患者的預后起一定的作用。但是，高滲鹽水也因為其不同于甘露醇的特點而廣受關(guān)注。高滲鹽水不在病灶中累積，可在較長時間內(nèi)維持有效的滲透濃度梯度，這種特點被認為是高滲鹽水降低腦外傷所致的顱內(nèi)壓增高時極少出現(xiàn)無效現(xiàn)象，并且當甘露醇出現(xiàn)反跳的患者改用高滲鹽水后仍然有效的機制之一[21]。高滲鹽水可以改善腦外傷患者的血管內(nèi)皮功能，增加腦灌注壓[40]。Scalfani等[41]的研究發(fā)現(xiàn)，高滲鹽水可減少腦外傷所致的病灶周圍水腫腦組織的體積，改善水腫周圍腦組織的氧分壓。高滲鹽水控制腦外傷患者顱內(nèi)壓的同時，也降低神經(jīng)損傷標志物S100B的含量，提示高滲鹽水可能減輕腦外傷后的繼發(fā)性損傷。使用高滲鹽水的主要不良反應為血鈉升高，經(jīng)對癥處理后可以恢復[22]。

美國心臟協(xié)會和美國卒中協(xié)會指南已明確推薦高滲鹽水為降顱壓首選藥物之一，但在給藥濃度、給藥劑量、給藥方式和給藥時機的選擇上尚無統(tǒng)一意見，這也是限制其臨床使用的重要因素。目前使用較多的給藥濃度包括7.5%、10%、15%、23.4%，但并無可靠的研究認為高滲鹽水降顱壓具有濃度或劑量依賴性[33]，對于顱內(nèi)壓增高并發(fā)低鈉血癥、低血容量或腎功能不全者，存在甘露醇應用禁忌者，根據(jù)患者血電解質(zhì)水平，可首選高滲鹽水，其可以升高血鈉和增加血容量。甘露醇和高滲鹽水交替使用可能是比較合理的用法，高滲鹽水可抵消甘露醇的電解質(zhì)紊亂及低血容量風險，甘露醇可減輕高滲鹽水的高鈉風險[42]。

高滲鹽水通過在細胞和血管之間形成滲透壓差使顱內(nèi)壓下降。此外，改善腦血流量和增加氧氣輸送會引起代償性血管收縮并降低腦血容量，從而進一步降低顱內(nèi)壓。近年來高滲鹽水用于治療ASCI的研究也受到重視，但脊髓損傷中使用高滲鹽水的研究很少。盡管大多數(shù)研究報道了高滲鹽水對行為和組織病理學結(jié)果的積極影響，但并沒有導致高滲鹽水在SCI臨床和基礎研究中的廣泛使用[30,43-46]。Nout等[30]的動物實驗證實，5%高滲鹽水可減輕脊髓損傷大鼠的脊髓腫脹和水腫。這些表明，高滲鹽水將改善脊髓血流，減輕脊髓血管性水腫，如同高滲鹽水改善腦水腫的腦灌注一樣[44-49]。

同治療腦水腫相似，高滲鹽水可減輕脊髓細胞毒性水腫及血管性水腫，同時高滲鹽水作用于ASCI時應注意血鈉監(jiān)測，給藥濃度、給藥劑量、給藥方式和給藥時機需進一步的循證醫(yī)學驗證。

2.3 白蛋白

人血白蛋白是健康人血漿中含量最多的一種蛋白質(zhì)，有多種功能。人血白蛋白在血液中有重要生理功能，臨床上人血白蛋白主要應用于：①外傷導致的失血性休克；②腦損傷導致的顱內(nèi)壓升高；③肝、腎疾病所致的水腫或腹水；④低蛋白血癥的防治；⑤新生兒高膽紅素血癥等。

白蛋白的作用機制主要是通過增加血漿的膠體滲透壓，使細胞和組織間隙的液體向血管內(nèi)轉(zhuǎn)移，減輕腦水腫。人血白蛋白半衰期長，能保持較長時間的脫水效果[42]。人血白蛋白能提高血漿膠體滲透壓，使腦組織間液自由水分進入循環(huán)，聯(lián)合甘露醇及呋塞米能將血管中水分排出體外，從而達到持久減輕腦水腫、降低顱內(nèi)壓的作用，相對平穩(wěn)地保持脫水狀態(tài)，防止顱內(nèi)壓反彈，減少神經(jīng)細胞損傷[23]。白蛋白具有抗氧化作用，通過抑制內(nèi)源性過氧化物酶和阻斷外源性過氧化劑，有效地清除損傷病理反應區(qū)的氧自由基團，防止氧自由基對膜脂質(zhì)等的過氧化作用[50]；還能夠維持血容量的穩(wěn)定，人體膠體滲透壓的70%～80%由白蛋白維持，白蛋白不能自由進出血管壁，所以對維持膠體滲透壓、血容量及水平衡起重要作用，每克白蛋白可保留18 ml循環(huán)水，輸入10 g白蛋白就可以擴容200 ml；穩(wěn)定的血容量可以保護腦組織，減少并發(fā)癥的發(fā)生。

白蛋白作用于脊髓損傷的機制同樣包括提高血漿膠體滲透壓、維持血容量、轉(zhuǎn)運多種小分子物質(zhì)、解毒和再處理有害代謝物質(zhì)、抗氧化及自由基清除等，減輕脊髓細胞毒性水腫及血管源性水腫。對于無骨折脫位脊髓損傷患者，20%人血白蛋白是首選的脫水劑，不但可明顯減輕脊髓水腫，還可以補充營養(yǎng)，具有排除脊髓損傷組織中過多水分的作用，而且不會引起電解質(zhì)紊亂等并發(fā)癥[14-15]。

對人血白蛋白嚴重過敏者慎用，高血壓、急性心臟病、正常血容量及高血容量的心理衰竭、嚴重貧血、腎功能不全者等患者，在使用人血白蛋白時應該注意不要過度使用，否則會造成脫水、機體循環(huán)負荷增加、充血性心力衰竭和肺水腫[50]。

2.4 復方甘油和甘油果糖

甘油、果糖及氯化鈉按照一定配比制成的溶液稱為甘油果糖，因其進入血腦屏障和達峰時間長，降低顱壓的作用較甘露醇更持久。研究顯示，甘油果糖具有抗氧化、改善微循環(huán)、增強紅細胞變形能力、提供能量等作用，這對改善腦水腫及繼發(fā)的顱內(nèi)壓升高均有潛在作用，甘油果糖單獨應用或聯(lián)合應用均顯示出益處。甘油果糖作用于脊髓，同樣能減輕細胞毒性水腫和血管性水腫。但此類藥物的作用遠遠不及甘露醇直接、快速，對急性腦水腫，特別是正在或已經(jīng)發(fā)生腦疝患者的搶救，需要在臨床使用時機方面加以注意。

復方甘油是甘油和氯化鈉的滅菌水溶液配比而成。藥理作用與甘露醇類似，同屬高滲性脫水劑，但其副作用較少，不會發(fā)生反彈、電解質(zhì)平衡紊亂、腎毒性等，可用于心腎功能不全的腦水腫患者；其效果緩和持久，解決了慢性顱內(nèi)壓升高患者不能長期應用脫水劑的問題，對于有占位性水腫體征的患者，本藥可作為首選治療用藥；成人劑量通常為10%復方甘油500 ml，每天1～2次，速度2 ml/min；由于靜脈輸注過快可出現(xiàn)血紅蛋白尿，故應嚴格控制滴速，臨床上約1%患者可能有血尿或血紅蛋白尿發(fā)生，立即停藥后可很快消失，恢復后可繼續(xù)使用[24,51]。

另外一種在臨床上得到應用的脫水劑為甘油，其進入人體后，一部分在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為葡萄糖，可提供一定熱量；另有一部分由腎臟排出，促進利尿，從而減輕脊髓損傷處水腫。

2.5 利尿劑

利尿藥也是神經(jīng)外科經(jīng)常使用的脫水藥之一。既往常用利尿劑為呋塞米，新近研究提示與呋塞米相比，新型利尿劑托拉塞米在改善腦水腫和顱內(nèi)壓方面更具有優(yōu)勢，后者對腎臟自身代謝的影響更小，作用更緩和。但其詳細作用機制和臨床療效仍待進一步研究[23]。

呋塞米可通過阻礙髓袢升支髓質(zhì)部和皮質(zhì)部對氯、鈉離子的重吸收，抑制尿的濃縮功能，導致氯、鈉、鉀離子和水分隨尿液大量排出，進而形成強大的利尿作用，減輕腦水腫及脊髓細胞毒性水腫；靜脈使用1 d的用量最高可達120 mg，一般多與甘露醇合用，可增強相互間的降顱壓作用；由于不明顯增加心臟負荷，對有心功能不全的患者可酌情使用；呋塞米利尿作用迅速、強大，需特別檢測電解質(zhì)，避免過度利尿引起水電解質(zhì)紊亂。

2.6 白藜蘆醇

白藜蘆醇是一種多酚類化合物，普遍存在于葡萄皮、百合科、蓼科、豆科、花生和多種藥用植物中，有研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇存在抗炎、抗過敏、抗菌、抗癌、抗誘變等作用。動物實驗表明，在大鼠脊髓損傷后組織出現(xiàn)水腫、乳酸脫氫酶及ATP酶活性改變，特別是在脊髓損傷后48 h時，損傷段脊髓組織含水量顯著增加，而此時局部組織的乳酸脫氫酶及ATP酶活性下降，顯然這三者與脊髓損傷是直接相關(guān)的，而早期給予白藜蘆醇對脊髓的上述繼發(fā)性損傷表現(xiàn)出保護作用，減輕脊髓細胞毒性水腫及血管性水腫[26]。

2.7 丙泊酚

丙泊酚是一種靜脈麻醉藥，作用快速、短效。有研究證實丙泊酚在產(chǎn)生廣泛中樞抑制作用的同時，還具有降低腦耗氧量、降低顱內(nèi)壓和抗驚厥、抗炎癥、抗氧化等作用[52-53]。有研究發(fā)現(xiàn)[27]，丙泊酚通過改善脊髓損傷區(qū)域的微環(huán)境，減輕脊髓細胞毒性水腫，能有效地減輕繼發(fā)性神經(jīng)損傷，減輕脊髓白質(zhì)水腫；丙泊酚能夠降低金屬蛋白酶(metal matrix proteinase,MMP)9/2，水通道蛋白(aquaporin,AQP)4/9基因和蛋白的表達，降低脊髓損傷的水腫程度。該研究為臨床通過丙泊酚干預脊髓損傷修復、提供新的理論依據(jù)。

3 總結(jié)與展望

脫水劑在ASCI后脊髓水腫的減輕中起到關(guān)鍵作用，目前常用的是甘露醇、人血白蛋白、高滲鹽水等。脫水劑在顱高壓的患者中應用廣泛，在ASCI的患者中，各種脫水劑的利弊需要在動物實驗及臨床中進一步驗證，為治療ASCI后的水腫提供幫助。

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