淺析藥物晶型發明專利創造性評判標準的中美差異

鄭希元 張 英

固體物質由于分子結構的構型、構象、分子排列、分子作用力、共晶物質等各種因素影響，致使分子晶格空間排列不同，形成兩種或兩種以上不同的晶體結構，這種現象被稱為“多晶現象”（Polymorphism Phenomenon）或“同質異晶現象”。“多晶現象”在固體藥物中廣泛存在，同一藥物的不同晶型之間理化性質可能存在差異，如外觀、密度、硬度、熔點、溶解度、穩定性、溶出度、溶出速率、生物利用度等方面可能會有顯著不同，此現象在口服固體制劑上表現得尤為明顯。①王先恒，許巧珊，趙長闊. 基于專利分析的我國藥物晶型進展研究［J］. 中國新藥雜志， 2017， 26（8）： 845-850.

開發新的藥物晶型是延長藥物基礎專利保護期的重要手段，通常將產生額外的專利保護期限4～6年，②Kapczynski A， et al.， Polymorphs and Prodrugs and Salts （Oh My!）： An Empirical Analysis of “Secondary Pharmaceutical Patents”PLOS ONE， 2012; 7（12）： e49470.國外大型制藥企業往往通過多種晶型專利設置專利壁壘，穩固自己的市場地位，近年來因晶型引發的無效訴訟案件逐年增多。本文擬對中美兩國藥物晶型發明專利的創造性評判標準進行比較并對相關案例進行解析，以期為我國制藥企業的藥物晶型的專利布局和維護專利穩定性提供借鑒。

一、美國專利商標局（USPTO） 的評判標準

USPTO 在2015年版《專利審查程序手冊》（MPEP）2143.I中指出有七種情況均可導致“顯而易見”，其中第五種為“顯易嘗試（obvious to try）”，即“從確定的有限數目的、可以預料的解決方案中選擇，并具有合理的可預期的成功”。因“顯易嘗試”導致發明“顯而易見”的判斷原則是：本領域普通技術人員在其掌握的技術范圍內有足夠的理由尋找到該公知的選擇，如果導致可預見的成功，則其不是創新的結果，而是常規技術和公知常識的產物。

“顯易嘗試”起源于美國聯邦最高法院2007年的KSR案，典型案例如美國輝瑞公司的專利降血壓藥苯磺酸氨氯地平（US4879303）。輝瑞公司發現苯磺酸鹽氨氯地平相比于其他形式的鹽具有更好的制藥特性（如黏性降低、穩定性提高），并且在治療效果上與已知氨氯地平一致。案件的核心問題是判斷苯磺酸氨氯地平相對于已知的氨氯地平是否具有“非顯而易見性”。地區法院認為：形成苯磺酸氨氯地平的結果具有不可預見性，因此是“非顯而易見”的。然而，聯邦巡回上訴法院（CAFC）駁回了將“不可預見性”等同于“非顯而易見性”的觀點，認為本領域普通技術人員在氨氯地平的可加工性方面遇到困難時，會尋求成鹽，并且有能力將潛在的鹽的范圍縮小到制藥上可接受的公知的53種陰離子（其中包括苯磺酸根陰離子）。這是形成“合理的成功預期”可接受的數量，是“顯易嘗試”。在該數量范圍內進行試驗，有望篩選獲得涉案專利化合物。因此，上訴法院作出判決，認為苯磺酸氨氯地平專利基于“顯而嘗試”而無效。③張曉東，傅利英. 美國專利審查中的“顯易嘗試”標準及對我國的啟示［J］. 中國醫藥工業雜志， 2013， 44（5）： 533-537.

此外，美國《專利審查程序手冊》2144.04.VII中指出：純的物質與不怎么純或不純的物質相比是具備新穎性的，因為純的物質和不純的物質之間存在差異。因此，問題在于涉及純的材料的權利要求相對于現有技術而言是否是非顯而易見的。In re Bergstrom， 427 F.2d 1394， 166 USPQ 256 （CCPA 1970），更純形式的已知產品可能是可授予專利權的，但是僅僅產品的純度本身不會使產品非顯而易見。在確定已有產品的純化形式相對于現有技術是否是顯而易見的時所要考慮的因素包括所要求保護的化合物或組合物是否具有與現有技術中密切相關的物質相同的用途，以及現有技術是否暗示所要求保護的物質的特定形式或結構或者獲得該形式或結構的合適方法。In re Cofer， 354 F.2d 664， 148 USPQ 268 （CCPA 1966），涉及化合物的自由流動（free-flowing）晶型的權利要求相對于公開了黏稠液體形式的相同化合物的對比文件而言是非顯而易見的，因為現有技術的記載沒有暗示所要求保護的結晶形式的化合物或者如何獲得這種晶體。④Manual of Patent Examining Procedure （MPEP）， Ninth Edition， Revision 07.2015， Last Revised November 2015. The United States Patent and Trademark Office ［EB/OL］. ［2017-09-05］. https：//www.uspto.gov/web/offices/pac/mpep/index.html.

二、USPTO的評判實例

（一）“阿莫達非尼”的專利申請及侵權訴訟

阿莫達非尼（Armodafinil）（CRL 40982；CEP 10952）⑤阿莫達非尼. MedChem Express ［EB/OL］. ［2017-09-05］. www.medchemexpress.cn/armodafinil.html?src=bd-product.的化學名稱為（-）-2-［R-二苯甲基亞硫酰基］乙酰胺，是僅由外消旋藥物莫達非尼的活性（-）-（R）-對映體構成的對映體藥物，其也被稱作為（-）-莫達非尼（（-）-modafinil或 R-modafinil）。Cephalon公司就阿莫達非尼I型晶體（CRL 40982 FORM I）申請了美國專利，并于2006年11月7日獲得授權（US7132570B2），2007年6月15日美國食品藥物監督管理局（FDA）批準阿莫達非尼作為藥物上市。Cephalon公司以商品名Nuvigil?銷售阿莫達非尼片劑，用于改善伴有阻塞性睡眠呼吸暫停、發作性睡病、倒班睡眠障礙的嗜睡患者的覺醒狀態，其中活性藥物成分（API）使用I型阿莫達非尼多晶型。⑥阿莫達非尼. WIKIPEDIA， The Free Encyclopedia ［EB/OL］. ［2017-09-05］. https：//en.wikipedia.org/wiki/ armodafinil.

授權專利US7132570 B2的權利要求書的中文譯文如下所示：

1. 一種多晶型的莫達非尼的左旋對映異構體，其產生包括在以下晶面間距處的強度峰的粉末X射線衍射光譜：8.54、4.27、4.02、3.98（?）。

2. 根據權利要求1所述的莫達非尼的左旋對映異構體，其中所述多晶型產生進一步包括在以下晶面間距處的強度峰的粉末X射線衍射光譜：13.40、6.34、5.01、4.68、4.62、4.44、4.20、4.15、3.90、3.80、3.43（?）。

3. 一種多晶型的莫達非尼的的左旋對映異構體，其產生包括在15.4、31.1、33.1和33.4度2θ處的反射的粉末X-射線衍射光譜。

4. 根據權利要求3所述的莫達非尼的左旋對映異構體，其中所述多晶型產生進一步包 括 在 9.8、20.8、26.4、28.3、28.7、29.9、31.6、32、34.1、35.1和39度2θ處的反射的粉末X-射線衍射光譜。

5. 一種包含根據權利要求1至4任一項所述的莫達非尼的左旋對映異構體的藥物組合物。

6. 一種基本上由根據權利要求1至4任一項所述的莫達非尼的左旋對映異構體構成的藥物組合物。

7. 一種（-）-莫達非尼的I型多晶型物。

8. 一種包含根據權利要求7所述的（-）-莫達非尼的I型多晶型物的藥物組合物。

9. 一種基本上由根據權利要求7所述的（-）-莫達非尼的I型多晶型物構成的藥物組合物。

10. 一種用于制備（-）-莫達非尼的I型多晶型物的方法，包括以下步驟：

（a）提供溶解在熱溶劑中的（-）-莫達非尼溶液；

（b）快速冷卻來自步驟（a）的所述溶液以產生晶體；

（c）過濾所述晶體；

（d）干燥所述晶體；以及

（e）獲得（-）-莫達非尼的所述I型多晶型物的所述晶體，其中步驟（a）的所述溶劑選自水、甲醇、無水乙醇、無水乙醇加3%水（v/v）、以及用甲苯加3%水變性的乙醇（v/v，基于乙醇和甲苯的總體積）。

（二）實質審查階段

在實質審查階段，審查員指出：權利要求1至9（修改后的權利要求78～86）相對于對比文件（US4927855）缺乏新穎性和創造性，具體地US4927855教導了（-）-莫達非尼（參見第1欄第61～62行）并且公開了由乙醇重結晶得到（-）-莫達非尼（總產率為32%）以及（-）-莫達非尼以白色晶體的形式存在（參見第3欄第50～52行），并且US4927855所描述的結晶方法與該申請的結晶方法相類似，因而可以合理預期I型（-）-莫達非尼的成功獲得而缺乏相反的證據。

申請人并不同意該審查意見，在意見陳述中，申請人指出：為了確定所要求保護的發明的表見顯而易見性（prima facie obviousness），現有技術必須教導或暗示權利要求的所有限定。MPEP§2143.03（引用In re Royka， 490 F. 2d 921 （CCPA 1974）），關于所要求保護的（-）-莫達非尼I型多晶型物，US4927855沒有任何明確的或固有的教導或暗示。盡管該對比文件指出（-）-莫達非尼的結晶形式是從制備I中獲得的，但它并不表示產物是否是多晶型或是其他的某些結晶形式。US4927855完全沒有提及任何可用于鑒定（-）-莫達非尼特定多晶型的X射線衍射數據。事實上，US4927855甚至沒有暗示（-）-莫達非尼可以以不同的多晶型物存在，更不用說描述作為該申請的權利要求的主題的（-）-莫達非尼的特定的I型多晶型物。因此申請人指出，US4927855沒有教導或暗示該申請的權利要求提出的所有限定，并不能使所要求保護的主題是表見顯而易見的。

該案的情況類似于In re Cofer， 354 F.2d 664（CCPA 1966）案件中所呈現的情況。在該案件中，審查員和上訴委員會（the Board）均宣稱：“僅僅改變已有產品的形式、純度或其他特性，但仍然保持與已有產品相同的效用，無法使所要求保護的產品具有可專利性。”然而，海關和專利上訴法院（CCPA）駁回了上述意見，因為上訴委員會“未能處理在確定主題作為一個整體是否是顯而易見的時必須給予重視的其他因素，即現有技術是否暗示化合物或組合物的特定結構或形式以及獲得該結構或形式的適當方法”。法院還指出：“該記載無法支持以下觀點：本領域技術人員應該知道［該化合物］會以結晶形式存在或者會知道如何獲得這種晶體。”

對于該申請的審查意見中提出的反對意見，申請人也有與In re Cofer中法院相同的看法。US4927855甚至沒有教導（-）-莫達非尼可以以多晶型存在，更不用說該申請權利要求中列舉的特定形式，或者也沒有為本領域技術人員提供如何獲得這樣的多晶型物的任何指導。

此外，在In re Cofer中法院的觀點并不孤立，并且在之后的案件中也得以遵循并得出了類似的結果。例如，在In re Irani， 427 F. 2d 806 （CCPA 1970）的案件中，所討論的專利的權利要求涉及更純形式的現有技術產品。CCPA發現：與現有技術的產品相比，所要求保護的（新）形式沒有表現出任何預料不到的不同特性，也沒有在性能或效用方面表現出任何可授予專利權的顯著變化。盡管如此，法院依照In re Cofer，認定所要求保護的晶型是非顯而易見的，因為“法院無法確信對比文件的記載會導致本領域普通技術人員預期［化合物］會以結晶形式存在，或以無水形式存在，或者相信（assum［e］）以下預期：對比文件會使能夠產生這種［化合物］的方法顯而易見。”

同樣，聯邦巡回上訴法院在一個未公布的意見中，依賴于In re Cofer認定：涉及結晶一水合物形式的頭孢羥氨芐一水合物的權利要求是非顯而易見的。參見Bristol-Myers Co. v. ITC， 15 U.S.P.Q.2d 1258 （Fed.Cir.1989）。如法院所述，“現有技術示出的一些（但不是全部）化學家能夠修改的方法對于生產［所要求保護的］晶型是不充分的。在現有技術中必須存在暗示或教導：無論是通過操作還是通過［引用的現有技術］的方法，或者通過任何其他方法，能夠或應當制造出［所要求保護］的晶體結構”。由于該記載未能示出“現有技術存在制造新的一水合物會是顯而易見的肯定的暗示或教導”，而不僅僅是對于這樣做不存在任何障礙，因此法院認定所要求保護的一水合物是可授予專利權的。

US4927855未能教導或暗示（-）-莫達非尼可以以在審的權利要求提出的晶型存在，也未能教導或暗示所要求保護的晶型能夠或應當被制造，也未能教導或暗示任何這樣做的方法。因此，該申請的事實與上述的In re Cofer、In re Irani和Bristol-Myers v. ITC的事實相似。在上述每一個案件中，法院都認定：由于缺乏與權利要求所限定的發明相似的啟示或暗示，因此所要求保護的主題是非顯而易見的。申請人尊敬地表示，對于該申請的事實，得出同樣的結論是適當的。因此，權利要求1～9（修改后的權利要求78～86）相對于對比文件（US4927855）具備創造性。

最終，USPTO的審查員接受了申請人的上述答復意見，權利要求1～10（修改后的權利要求78～87）獲得授權。

（三）侵權訴訟階段

2009～2010 年，Watson、Sandoz、Lupin 和Apotex四家公司分別向FDA提交了簡略新藥申請（Abbreviated New Drug Application，ANDA）， 擬在US7132570專利期限屆滿前生產、使用、許諾銷售、銷售仿制的阿莫達非尼產品。在提交的ANDA中，上述公司聲稱US7132570無效，不具有執行力，因此所提交的ANDA不侵權，且上述公司已將其ANDA告知了Cephalon公司。Cephalon公司分別對上述公司的行為提起侵權訴訟，侵權行為涉及US7132570的權利要求6和9，美國特拉華州地區法院對四起訴訟集中處理。⑦趙菁，勞芳. 晶型轉變引發的專利訴訟［J］. 中國發明與專利， 2016， 9， 123-126.現將法院的部分判決內容摘錄如下。⑧In re Armodafinil Patent Litigation Inc. （‘722 Patent Litigation）， 939 F.Supp.2d456 （D. Del. 2013）. LEAGLE ［EB/OL］. ［2017-09-05］. http：//www.leagle.com/decision/In%20FDCO%2020130403990/IN%20RE%20ARMODAFINIL%20PATENT%20 LITIGATION%20INC.

1.關于制備I型阿莫達非尼是否屬于“顯易嘗試”

被告基于通過“顯易嘗試”實驗以制備阿莫達非尼的最穩定形式的抗辯不足以證明I型會是顯而易見的。“顯易嘗試”并不是在任何情況下都等同于顯而易見，特別是在該案中，現有技術僅僅提供了最普通的動機以在明顯不可預知的領域進行試驗和錯誤實驗。更確切地說，審理KSR案（“顯易嘗試”起源于KSR案）的法院并沒有建立以下假設：已經存在于有用知識背景領域中的所有實驗都是‘顯易嘗試’的，而無須考慮科學或技術的本質。在某種程度上，藝術（art）是不可預知的，而化學藝術（chemical art）經常也是如此，KSR案的焦點在于：對于專利挑戰者來說，確定的可預測的解決方案是否可以代表困難的障礙（difficult hurdle），因為潛在的解決方案不太可能是真正可預測的。在實驗是不可預測的情況下，如此發明會是非顯而易見的，而并非如被告所聲稱的“（其屬于）常規藥物開發的結果，而不是發明”。

具體來說，美國聯邦巡回上訴法院已經澄清：當技術人員不得不進行以下行為時，“顯易嘗試”也是非顯而易見的：（1）“改變所有參數或嘗試各種可能的選擇直到達到一種可能成功的結果為止，其中現有技術并沒有給出哪些參數是關鍵的任何指示，或者也沒有給出多種可能的選擇中哪一個可能是成功的任何指示”；或（2）“探索一種新技術或者似乎是有希望的實驗領域的一般方法，其中現有技術僅僅對所要求保護的發明的具體形式或如何實現它給出了一般性指導。”參見In re O'Farrell， 853 F.2d 894， 903 （Fed.Cir.1988）和In re Kubin， 561 F.3d at 1359-60。

被告爭辯：US4927855公開了乙醇作為制備和分離阿莫達非尼的重結晶溶劑，使得本領域技術人員不必在多種溶劑之間進行選擇以獲得I型。然而，法庭認定：這一爭辯是基于不允許的后知之明的分析，因為在2002年本領域普通技術人員并不會知道是否存在I型，而且也不能知曉利用任何溶劑生產I型的方法。本領域技術人員僅在US7132570之后才會知曉該方法，該專利確認了I型阿莫達非尼并詳細描述了在緩慢冷卻條件下從乙醇中重結晶I型的方法。被告也不能通過非現有技術的實驗來確立顯而易見性的事實，而必須證明所要求保護的發明“在發明完成時會是顯而易見的”。在審判過程中提呈的證據表明結晶和多態性測試的結果是不可預測的，這需要采用大量可變條件的結晶實驗。因此，即使采用結晶實驗的一般構思是顯易嘗試的，但是這種不可預測的試驗和錯誤實驗無法使I型成為顯而易見的，因為所需的測試不僅僅是簡單的例行程序。

2.關于US4927855是否隱含地公開I型阿莫達非尼

盡管制備I被描述為“從乙醇中重結晶”的“白色晶體形式”，但是對于該晶體是否可以是或可以不是溶劑化物、水合物、多種物質的混合物或不同形式的阿莫達非尼，US4927855并沒有作出任何說明。另外，除了描述“從乙醇中重結晶”之外，US4927855并沒有具體涉及可用的大量結晶條件中的任何一種。關于可能產生I型的熱條件，US4927855也沒有提供任何指示。

此外，US4927855所記載的制備I物質的熔點沒有表明阿莫達非尼是否可以是多晶型的以及是否與溶劑化物的物質是一致的。有證據表明，溶劑化物的存在并不是假設的，因為后來發現可以形成阿莫達非尼的乙醇溶劑化物。因此，US4927855公開的由乙醇制備的“白色晶體”不會提示本領域技術人員阿莫達非尼是多晶型的。不如說，“白色晶體”并沒有公開超出描述物質之外的任何信息。

3.審判決定

審判長Gregory M. Sleet認定，被告沒有清楚并令人信服地表明：（專利）所要求保護的阿莫達非尼晶型是實踐現有技術專利“必要的并且不可避免的結果”。法院進一步認定，US7132570所要求保護的阿莫達非尼的多晶型對于本領域普通技術人員來說是非顯而易見的。

審判長Sleet禁止被告制造、使用、許諾銷售或銷售它們仿制的阿莫達非尼ANDA產品，此外還在覆蓋Nuvigil?的Cephalon公司專利期限屆滿之前禁止FDA批準被告的ANDA。

三、國家知識產權局（SIPO）的評判標準

《專利法》第22條第3款指出：創造性，是指與現有技術相比，該發明具有突出的實質性特點和顯著的進步。

《專利審查指南》（2010版）第二部分第十章6.1節指出：（1）結構上與已知化合物不接近的、有新穎性的化合物，并有一定用途或者效果，審查員可以認為它有創造性而不必要求其具有預料不到的用途或者效果；（2）結構上與已知化合物接近的化合物，必須要有預料不到的用途或者效果。此預料不到的用途或者效果可以是與該已知化合物的已知用途不同的用途；或者是對已知化合物的某一已知效果有實質性的改進或提高；或者是在公知常識中沒有明確的或不能由常識推論得到的用途或效果。⑨中華人民共和國國家知識產權局.專利審查指南2010［M］. 北京： 知識產權出版社， 2010：284-285.

四、SIPO的評判實例

【實例1】 無錫藥興醫藥科技有限公司與北京天衡藥物研究院關于四芐基伏格列波糖專利權無效的行政糾紛案

授權專利1“四芐基伏格列波糖的結晶及制備方法”（專利權人：無錫藥興醫藥科技有限公司，專利號：ZL200610061713.4，授權公告號：CN100393694C）的權利要求1為：

1.一種結晶形式的四芐基伏格列波糖，其化學名為（1S）-（1（羥基），2，4，5/1，3）-2，3，4-三 -氧 -芐基 -5-［（2-羥基 -1-（羥甲基）乙基）氨基］-1-碳-芐氧基甲基-1，2，3，4-環己烷四醇，結構式如下所示：

其特征為：

具有圖5所示的四芐基伏格列波糖結晶粉末的X-射線衍射圖；

具有圖6所示的差示掃描量熱分析圖；

具有圖7 所示的紅外光譜圖特征。

無效請求人北京天衡藥物研究院提交的證據1：US4824943的實施例6公開了中間體四芐基伏格列波糖的制備方法，并公開了經硅膠柱層析用乙酸乙酯洗脫，制備得到白色粉末狀的四芐基伏格列波糖的純化方法；實施例7公開了目標產物伏格列波糖的制備方法，該目標產物經乙醇處理析出無色結晶。

授權專利1的權利要求1與證據1的區別在于，權利要求1保護的是具有某種具體結晶形式的四芐基伏格列波糖，而證據1沒有公開其白色粉末狀四芐基伏格列波糖的堆積形態。該專利中并未提及現有技術存在固體形態的四芐基伏格列波糖。因此，該案的焦點在于：現有技術中是否存在制備結晶形式的四芐基伏格列波糖的技術啟示。

關于此案，國家知識產權局專利復審委員會以及一審、二審法院均認為：某種化合物是否存在晶體形式、存在多少種晶體形式以及存在何種晶體形式是客觀的，且晶體一般是對已知化合物采用常規結晶方法后得到的必然產物，因此，只要某種化合物確實存在采用常規結晶方法就能夠獲得的晶體，本領域的技術人員如果想要獲得該化合物的晶體，并不需要創造性的勞動就可以獲得。對于本領域的技術人員來說，存在制備晶體形式化合物的普遍動機，若發明方式采用的制備方式是本領域的常規技術手段，則由已知化合物制備獲得該化合物的晶體是顯而易見的，除非所述晶體具備預料不到的技術效果，否則晶體產品不具備創造性。⑩勞芳，趙菁等. 從專利無效、行政訴訟的案例看藥物晶型的創造性［J］. 中國發明與專利， 2016（2）： 110-115.

最終專利復審委員會作出授權專利1的包括權利要求1在內的所有權利要求全部無效的審查決定，一審、二審法院維持了國家知識產權局專利復審委員會所作的無效宣告請求審查決定。

【實例2】無效宣告請求審查決定（第31365號）

授權專利2“合成伊伐布雷定及其與藥學上可接受的酸的加成鹽的新方法”（專利權人：法國施維雅藥廠，專利號：ZL200510051779.0，授權公告號：CN1305856C）的權利要求15為：

15.α晶型的式（Ia）伊伐布雷定鹽酸鹽：

其特征在于用……測定下列粉末X-射線衍射圖譜，以射線位置（Bragg’s角度2θ，用度表示）、射線高度（以計數表示）、射線面積（以計數×度表示）、半高射線寬度（“FWHM”，以度數表示）和晶面距離d（以?表示）來表示：

無效請求人江蘇恒瑞醫藥股份有限公司提交的證據1：US5296482A的實施例2公開了一種伊伐布雷定鹽酸鹽的化合物的制備方法，并且具體公開了：（+）-7，8-二甲氧基-3-{3-{N-［（4，5-二甲氧基苯并環丁烷-1-基）甲基］-N-（甲基）氨基}丙基}-1，3，4，5-四氫-2H-3-苯并氮雜-2-酮單鹽酸鹽，具體公開了將14.9 mL 0.1N HCl加入到0.7 g（ +）-7，8-二甲氧基-3-{3-{N-［（4，5-二甲氧基苯并環丁烷-1-基）甲基］-N-（甲基）氨基}丙基}-1，3，4，5-四氫-2H-3-苯并氮雜-2-酮中，全體攪拌，過濾，濃縮，并從5 mL乙腈中進行重結晶，得到0.5 g對應的單鹽酸鹽（產率55%），熔點（瞬時）135～140℃。

授權專利2的權利要求15與證據1的區別在于，權利要求15限定了伊伐布雷定鹽酸鹽的具體的晶型以及XRD數據，而證據1實施例2沒有公開其具體的晶型，也沒有相應的粉末衍射圖譜。

關于此案，國家知識產權局專利復審委員會認為：除了授權專利2的說明書第4頁第4段描述了“按照本發明的方法生成的伊伐布雷定鹽酸鹽的晶體為α-形 —— 其輪廓分明，可完美再現，并且就過濾、干燥、穩定性和方便配制而言，這是特別有價值的特性”之外，授權專利2的說明書中沒有記載晶型α是否具有其他與效果相關的性能，尤其是沒有記載在制備藥物組合物時晶型α性能有何不同。因此，授權專利2的權利要求15相對于證據1并未取得更好的效果，其實際解決的技術問題僅僅是提供一種具有不同晶型的伊伐布雷定鹽酸鹽晶體。對于本領域技術人員而言，已知許多有藥用價值的化合物呈現出多晶型現象，對藥物化合物進行晶體學研究，是藥物設計研究的重要內容。多晶型現象在本領域中是一種普遍存在的現象。對于多晶型藥物的研究，本領域中采用重結晶法制備多晶型藥物的技術也已相對成熟。因此，本領域技術人員出于尋找制備過程更為方便快捷或提高藥物化合物穩定性的目的，有動機結合其他現有技術和公知常識進行其他晶型的實踐嘗試，選擇性質更優的晶型，繼而對所獲晶體的具體技術參數（例如X射線衍射圖譜）進行測定，從而形成授權專利2的權利要求15的技術方案，其效果差異也是可以預見的。

最終專利復審委員會作出授權專利2的包括權利要求15在內的權利要求15～20無效的審查決定。

五、中美之間的差異及啟示

在美國，聯邦巡回上訴法院已經注意到：就結果是預料不到的而言，藥物是一種“不可預測的藝術”，但是它也認識到：根據KSR案，“有限數量的已確定的可預測的解決方案或替代方案”的證據可以支持顯而易見的推論（參見Eisai Co. Ltd. v. Dr. Reddy's Labs. Ltd.， 533 F.3d 1353， 1359 （Fed.Cir.2008））。因此，評判晶型藥物的創造性時，美國審查員和法官似乎并不關注于預料不到的技術效果，而主要關注于從藥物本身的結構出發，綜合現有技術中關于該藥物是否存在其他已知晶型以及是否存在結晶方法、條件的教導，考量制得某種特定晶型的成功預期高低，進而得出結論。

然而，在中國，審查員和法官一般認為：藥物多晶型現象在本領域中是普遍存在的現象。對于本領域的技術人員來說，存在制備晶體形式化合物的普遍動機。當所要求保護的發明相對于現有技術的貢獻僅是提供了一種新的晶型，但該晶型并不具有預料不到的技術效果時，則該晶型通常不能被認為是非顯而易見的。因此，評判藥物晶型的創造性時，中國審查員和法官主要關注于新晶型是否具有預料不到的技術效果。

筆者通過比較中美兩國藥物晶型專利的創造性評判標準并對相關案例進行解析，以期為我國制藥企業對于晶型藥物的專利布局和維護專利穩定性提供借鑒。

由于中美兩國關于藥物晶型的創造性評判標準存在差異，我國制藥企業若要在本國獲得有關晶型的專利授權并維持權利要求的穩定，在專利申請文件中不僅需要記載化合物新的晶型的確認數據，還需要記載能夠證明新的晶型所具有的效果的各種具體的實驗數據，例如：穩定性、水中的溶解度、生物利用度、生物活性、可加工性、溶出度、溶出速率等，以滿足創造性評判中對于“新的晶型需具有預料不到的技術效果”的要求。

而當我國制藥企業針對晶型藥物擬向美國提交專利申請時，則應當對新晶型的各種技術效果進行充分和深入的研究，并將實驗數據結果詳盡地記載于原始申請文件中以呈現新晶型的有益甚至預料不到的技術效果，并對與該申請相關的藥物化合物的晶型研究情況進行深入的調查和研究；當面對關于藥物晶型的創造性的審查意見時，應結合藥物化合物本身的結構特點，從不同的角度對創造性進行爭辯，例如現有技術是否教導了該藥物化合物存在多晶型現象、通過常規實驗和技術能否獲得該新晶型以及結晶實驗中是否使用了大量可變條件、對于找到新晶型是否有合理的成功預期等，從而使藥物晶型專利獲得授權。