藥物化學領域應用發明構思進行創造性審查的探討

劉桂明 陳俊霞

創造性審查一直是發明專利審查中的熱點問題。近年來，發明構思在創造性審查中的作用也越來越受到關注。

一、發明構思的概念

《專利審查指南》（2010版）（以下簡稱“指南”）中多處出現“發明構思”的措辭，但未給出“發明構思”的明確定義。那發明構思到底是什么呢？

一項發明通常包含要解決的技術問題、技術方案以及達到的技術效果等三部分重要內容，考慮一項發明對于現有技術是否作出技術貢獻時應當將三者聯系起來將發明作為一個整體看待，這種將三者聯系在一起的紐帶就是該發明創造的發明構思，即發明構思應當是體現了發明要做什么（技術問題），怎么做的（技術方案）以及做得怎么樣（技術效果）的一個整體思路。只有把握了一項發明的發明構思，才能充分把握發明的實質。

可見，把握發明構思，不僅要了解發明人的目的和訴求，更重要的是體會技術問題、技術方案、技術效果，以及發明與權利要求的聯系。既要理解申請人為什么要做這項發明——這些技術方案要解決的是什么樣的技術問題，也要理解這項發明具體做了什么（技術方案）以及這項發明做得如何（實際產生了怎樣的技術效果、是否解決了技術問題及其解決程度）這兩個方面。

二、應用發明構思進行創造性審查的具體步驟

發明構思是發明的靈魂，它是判斷發明對現有技術是否作出貢獻的重要分析思路。在以“‘三性’評判為主線”的審查理念指導下，能否把握發明構思往往是審查中能否客觀評判發明智慧貢獻的關鍵因素。

藥物化學領域的創造性審查目前主要采用指南所描述的“三步法”。審查實踐中筆者體會到，如果在“三步法”中不能把握發明構思，忽略對發明智慧貢獻和保護范圍的整體性考慮，將會使得發明創造性評判出現很多不確定性，并且容易過度依賴于對比實驗數據，從而對審查效能和審查結論產生不利影響。

把握發明構思進行創造性審查，就需要將把握發明構思的理念貫穿在審查的各個環節。下面結合審查實踐進行說明。

（一）充分理解發明，把握發明構思

理解發明、把握發明構思，就是整體把握發明實質，以相關現有技術為起點，正向思維還原發明自然形成的過程。理解發明是創造性審查的前提和基礎，只有正確理解發明，才能準確把握發明構思。

理解發明的過程，是對申請公開事實進行認定的過程，通常通過了解發明目的、理解技術方案、確認發明效果、確認發明構思四個步驟來實現。

1.了解發明目的

把握發明構思的第一步是了解發明目的，就是通過閱讀專利申請文件，了解發明產生的技術背景、想要解決的技術問題，確認發明“要做什么”。

以發明名稱為“取代的2-（2，6-二氧哌啶-3-基）-鄰苯二甲酰亞胺和-1-氧異二氫吲哚及降低腫瘤壞死因子α的方法”的申請（以下稱“案例1”）為例。其最后修改的權利要求書為“1.一種化合物，其為1-氧-2-（2，6-二氧哌啶-3-基）-4-氨基異二氫吲哚。”該化合物的結構見式I。

式I

進一步閱讀說明書，由發明背景中記載的“腫瘤壞死因子α（TNFα）與多種疾病相關，例如，已知巨噬細胞誘導的血管生成TNFα由TNFα誘導，在大鼠角膜和發育中的小雞絨毛尿囊膜上證明，很低劑量的TNFα即引起體內毛細血管的形成等，利用地塞米松和強的松龍之類甾體藥物及多克隆和單克隆抗體來抑制TNFα”的技術現狀（其中引證了大量文獻）以及申請對發明目的的描述可知：申請要解決的技術問題是通過提供一系列新化合物來降低TNFα水平、進而治療其相關疾病的問題。

2.理解技術方案

理解技術方案，就是整體把握發明對技術問題是“怎么做的”。在藥物化學領域，常見的一類典型申請是在說明書中對技術方案的描述存在多個層次。例如，有涵蓋范圍最寬、通常作為獨立權利要求的通式化合物及其定義，有進一步優選的涵蓋范圍較小的小通式化合物，有優選的具體化合物，有化合物的具體制備實施例。這類申請中，通常最后通過藥理試驗或者活性試驗驗證該化合物的生物活性或者效果。

對這類申請技術方案的全面理解，意味著不能僅孤立地分析申請權利要求的內容及其要保護的范圍，或者僅分析申請文件具體實施方式中化合物的結構和類型，而是需要將前述層次間的關系以及各權利要求中請求保護的主題與這些層次間的關系理清。這是理解發明、確認發明公開事實中最重要的一個步驟，也是確認發明構思最重要的一個環節。對于藥物化學領域較為復雜的案例，該步驟往往耗時耗力。

以案例1為例，通過閱讀申請文件可以確認：說明書記載了涵蓋范圍最寬的通式（見式II）及其定義、優選的基團的定義范圍、具體制備例化合物（如式III）等各個層次，并公開了詳細的化合物制備方法和結構確認數據。在理解其技術方案時，需要注意理解分析說明書中各個層次化合物結構和范圍間的關系以及與權利要求書的關系。例如，權利要求1請求保護的化合物是申請說明書實施例16的化合物。

式II

式III

3.確認發明效果

在創造性評判過程中通常需要分析和確定發明實際解決的技術問題，即分析要求保護的發明與最接近的現有技術相比有哪些區別特征，以及根據該區別特征所能達到的技術效果來確定發明實際解決的技術問題。由于藥物化學是一門實驗科學，一般情況下，藥物發明是否能夠實施并獲得某種結果往往難以預測，必須借助實驗結果加以證實才能得到確認。因此，該領域對于發明效果的確認往往是發明創造性評判的重要基礎。

在確認發明效果時，需要結合發明目的和技術方案的事實來分析專利申請文件中有關效果的相關事實，包括實驗方法、實驗對象和實驗結果。其中要注意的是，所述效果應當是能夠證實其要保護的技術方案能解決其技術問題的效果。通常，發明人會通過某種實驗模型對全部或者部分實施例化合物的相關性能進行測試，以證實這些化合物（以下稱“效果例化合物”）的效果，由此來證實請求保護的化合物都能解決其要解決的技術問題。因此，審查時需要特別注意分析效果例化合物的結構特點，并對比其與發明要求保護的技術方案的關系。

有時，專利申請文件中不會給出具體的效果數據，而只是聲稱所發明的化合物具有某種效果。在這種情況下，要立足于本領域技術人員的認識角度來預期和判斷發明的技術效果。例如案例一，該申請未提供證明化合物具有活性的任何試驗數據，也沒有提供任何檢測化合物活性的試驗方法，僅聲稱了所述化合物能降低哺乳動物體內的TNFα。因此，本領域技術人員僅僅能夠根據申請日之前的現有技術狀況來預期和判斷該發明的技術效果。

4.確認發明構思

在上述確認發明公開事實的基礎上，即可確認申請的發明構思。

例如，通過前述分析確認案例1的發明構思為：為了降低哺乳動物體內TNFα的水平，提供了式II化合物和一系列具體化合物，并具體制備得到包括式III所示的具體化合物等及其藥物組合物，同時聲稱該發明化合物可以抑制TNFα。

（二）明確檢索目標，全面高效檢索

檢索是審查中的重要環節。把握發明構思進行檢索，能夠提高檢索的效率，具體體現在以下三個方面。

1.有助于明確檢索目標

把握發明構思，可以有效確定檢索目標。即可能的對比文件應當具有與申請相同或者相似的發明構思。就案例1而言，相關現有技術應該是與申請化合物活性或者用途相同、結構類似的化合物。

2.有利于制定檢索策略

明確的檢索目標有助于制定更合理的檢索策略，包括選取或優先選取哪些檢索資源，選取哪些檢索入口、選擇相應檢索要素和組合，從而提高檢索效率。

例如對于案例1，在明確其發明構思的基礎上，可以預期相關對比文件應該具有相同或相似的構思，即屬于TNFα抑制劑的技術范圍，具有二氧哌啶類結構。相應地，檢索時需要結合上述發明構思進行。例如在中國專利文摘數據庫（CNABS）中進行檢索時，可優先采用表達該化合物結構的國際專利分類號（C07D 401/04）與表征其結構的關鍵詞的組合，進行新穎性檢索；進行創造性檢索時，可進一步加入考慮技術領域的關鍵詞，例如TNFα等。

3.便于確定最接近的現有技術

為了客觀評價創造性，在檢索獲得相關文獻后，還需要從中確定最接近的現有技術。

最接近的現有技術應當是發明構思與該發明最接近的現有技術。因此，判斷和確定最接近的現有技術的過程既需要把握該發明的發明構思，也需要把握對比文件的發明構思。把握該發明的發明構思，與把握現有技術的發明構思，二者是同等重要的。發明構思最為接近，也就是在整體上發明要解決的技術問題、技術方案、技術效果最為接近。

具體地講，對于藥物化合物申請，最接近的現有技術，應當公開了與申請具有相同或相似活性或者用途、結構相似的化合物，該化合物具有某些特性容易引起普通技術人員關注。只有與申請的發明構思相匹配的現有技術，才適合作為最接近的現有技術。可見，在判斷和確定最接近的現有技術的過程中，要看發明的相似程度，即發明構思的異同，由此來確定最接近的現有技術才是合理的。

對于藥物化學領域的審查而言，一篇現有技術文獻往往包含多個技術方案。在最接近的現有技術文獻中，還應該去找到一個方案、一個合適的發明起點，即確定現有技術條件下該文獻中哪個化合物適于作為發明改進的起點。只有適于作為發明改進起點的化合物，才適合作為與要求保護的發明最密切相關的一個技術方案。

目前，審查實踐中常見的一種做法是，根據該發明化合物的結構，選擇最接近的現有技術中結構最接近的那個具體化合物作為發明的改進起點，在此基礎上進一步分析，本領域的技術人員能否從該結構最接近的化合物獲得啟示或者改進動機，從而顯而易見地得到所要求保護的化合物。這種不考慮所述結構最接近的化合物在所述現有技術文獻中的地位和價值，以及現有技術文獻整體發明構思、通篇整體信息教導的做法，既受到申請人的質疑，也有“事后諸葛亮”之嫌。因為，在該發明作出之前，本領域技術人員是沒有該發明內容可作為指引、從而順利找到該結構最接近的化合物作為發明改進起點的。

因此，為了能客觀評判發明的創造性，在還原發明產生的過程中，審查中需要盡可能忘記發明的教導，從所述現有技術文獻的整體信息出發分析，本領域技術人員有沒有以該結構最接近的化合物作為發明改進起點的可能。只有可能作為發明改進起點的化合物，才適于作為創造性評判的基礎。

例如現有技術中進行了很多嘗試，但是這些嘗試和教導的程度是不同的。有些方案僅是簡單嘗試，例如，泛泛提及的表格化合物；有些是深入研究和細化，例如，現有技術重點研究、提供多方位試驗結果的效果最好的化合物。這兩類情形的化合物，對于本領域技術人員的教導程度是完全不同的。現有技術中僅通式范圍覆蓋的化合物、泛泛提及的化合物顯然不如更為關注的制備例、效果例，特別是效果最好的化合物給本領域技術人員的啟示和教導更明確，后者往往更有可能作為發明改進的起點；而同系物的變化也通常會有較明顯的啟示效果。

可見，現有技術專注研究的內容容易給出教導和啟示。反之，如果現有技術專注的內容與發明要解決的技術問題有明顯偏差，則該現有技術未必能給出獲得發明的啟示和教導。

例如，上述案例1中，從檢索獲得的文獻中，經過篩選，確定WO94/20085A1（以下稱“對比文件1”）具有與該發明相同的發明構思，其公開了同樣作為TNFα抑制劑的通式和具體化合物，并且通過生物實驗驗證了該類化合物具備這種活性。因此，確定其為該發明最接近的現有技術。

在此基礎上，需要進一步分析該文獻中哪個化合物適合作為發明的改進起點，其中與該發明結構最接近的化合物是否適合作為發明的改進起點。對比文件1中與案例1的化合物結構最接近的化合物是EM-12（見式IV）其是對比文件1所述通式結構B（見式V）的典型結構，也是進行了生物活性試驗的5個化合物之一，并且具體給出該化合物在兔角膜的生物活性試驗中獲得了良好抑制率。可見，本領域技術人員在閱讀該對比文件時，會認為化合物EM-12屬于對比文件1中的代表性化合物，會對該化合物更多關注和更感興趣，因此化合物EM-12適于作為案例1發明的改進起點。

式IV

式V

但是，應當理解，僅僅化合物結構接近，但活性完全不同或者沒有活性的現有技術，由于不會吸引本領域技術人員的關注，因此，也不可能作為改進發明的合適起點和基礎。例如，偶然公開了通式中某具體化合物、但不屬于同一技術領域的現有技術不適宜作為最接近的現有技術。

（三）還原發明形成過程，客觀評判技術貢獻

在選定最接近的現有技術之后，評判創造性最后的關鍵步驟，就是判斷從最接近的現有技術得到發明的過程中是否存在技術啟示或者成功預期，發明的獲得是否顯而易見。

具體到案例1，需要進一步分析由對比文件1中可作為改進起點的化合物，是否能夠獲得啟示、顯而易見地得到權利要求1的化合物。分析、評判步驟如下。

1.從發明合適的起點出發，還原發明自然形成的過程

作為最接近的現有技術的對比文件1記載了：該申請涉及預防人或動物不期望的血管生成的方法和組合物，對比文件1的引用文件WO92/14455中介紹了一種通過給具有毒性濃度水平的TNFα的患者，服用沙利度胺（見式VI）或沙利度胺衍生物來控制TNF-α的異常濃度的方法；對比文件1期望通過含有沙利度胺或沙利度胺衍生物的組合物治療不期望的血管生成；提供了包含通式A、B或C的組合物，并具體公開了沙利度胺、EM-12化合物等5個化合物，并通過實驗驗證了沙利度胺、EM-12等化合物的活性。

式VI

作為發明合適的起點，化合物EM-12（式IV）與權利要求1化合物（式I）的結構非常相似，區別僅僅在于權利要求1化合物在4位上是NH2取代，而EM-12化合物在相應位置上是H原子，即將EM-12化合物4-位上的H原子用NH2-基團取代就得到了權利要求1化合物。

2.評價發明是否獲得現有技術的啟示或可成功的預期，判斷發明的創造性

在確定最接近的現有技術及其發明構思的基礎上，需要進一步確定發明相對于最接近的現有技術的區別特征，并根據該區別特征所能達到的技術效果確定發明實際解決的技術問題。

其中對于技術效果，多數情況下，需要在分析發明和最接近的現有技術的效果數據的基礎上進行。

關于案例1的技術效果，說明書僅記載“式I化合物被用來抑制TNFα產生的人以外的哺乳動物的獸醫治療”，但未給出任何活性試驗描述和實驗數據。因此，在閱讀案例1的說明書后，本領域技術人員僅能夠從現有技術的狀況，預期和判斷該申請化合物具有一般的TNFα抑制效果，而不會確信其具有超出常規水平的活性或者其他預料不到的技術效果。因此，案例1相對于對比文件1實際解決的技術問題僅是提供一種具有一般TNFα抑制活性的化合物。因此，判斷權利要求1是否具備創造性的關鍵在于現有技術中是否給出在已知化合物EM-12的異二氫吲哚環的4-位上通過氨基修飾而獲得活性大體相當的類似化合物的技術啟示。

由于對比文件1在描述通式B時，將取代基限定為多種可能的基團，其中包括在4位上的取代基可以是氨基的情況，并將所包括的這些化合物作為一類化合物看待。這提示本領域的技術人員，在母環結構不變的情況下，可以對末端的取代基團進行常規的結構變換，并且變換后的化合物應當具有大體相當的活性水平。在此基礎上，本領域的技術人員在對比文件1已經公開EM-12的基礎上，為獲得結構類似、活性相當的類似化合物，有動機根據對比文件1通式化合物公開的內容在4位上引入氨基取代基，這樣的結構修飾是本領域解決獲得類似化合物這一技術問題的普通技術知識。由此可見，本領域技術人員以對比文件1的化合物EM-12為起點，在4位上引入氨基得到該發明化合物的過程，在對比文件1中不僅得到啟示，也有成功的預期。因此，在對比文件1的基礎上獲得權利要求1的化合物是顯而易見的，權利要求1不具備創造性。

（四）對補充實驗數據的審查原則

在申請日后提交的補充實驗數據，其所證明的技術效果應當是所屬技術領域的技術人員能夠從專利申請公開的內容中得到的。補充實驗數據不應當為申請文件引入了新的信息。對于案例1，如果申請人提供的補充實驗數據僅證明權利要求1的化合物取得了一般的TNFα的抑制活性，則其無需補充實驗數據；如果補充實驗數據用來證明權利要求1的化合物的技術效果實質上優于本領域技術人員所認識到的現有技術的一般水平，例如優于對比文件1中所公開的EM-12，則由于所屬技術領域的技術人員無法從原始申請文件公開的內容中得到該技術效果，因此，該補充實驗數據屬于補充新的信息，不能作為該發明具備創造性的依據。

三、小 結

發明構思是發明的靈魂，而把握發明構思是審查的靈魂，因此，需要在審查的各個步驟中把握發明構思。其中，理解發明是審查的基礎，更是創造性審查的重要基點。只有正確理解發明，才能把握發明構思。因此，需要充分理解發明，確認申請公開的事實，確認發明構思。

把握發明構思，有助于明確檢索目標、制定和調整檢索策略，從而提高檢索效果；并且，最接近的現有技術應當是與請求保護的發明具有最接近的發明構思的現有技術，因此，把握發明和對比文件的發明構思同等重要。

對于藥物化學領域而言，確定了一篇現有技術文獻作為最相關的現有技術文獻，還需要從該文獻中確定其中最適于作為發明改進起點的、用于作為發明創造性評判基礎的化合物。接著需要判斷，從可能的改進起點到發明的過程中，是否存在技術啟示或成功預期，使得能從最接近的現有技術顯而易見地獲得該發明，由此判斷發明的創造性。

最后，補充實驗數據所證明的技術效果應當是所屬技術領域的技術人員能夠從專利申請公開的內容中得到的，否則所述數據不能作為發明具備創造性的依據。

［1］國家知識產權局復審委員會第13179號無效宣告請求審查決定書。

［2］國家知識產權局復審委員會第21646號無效宣告請求審查決定書。

［3］北京市第一中級人民法院（2014）一中知行處字第4557號行政判決書。

［4］北京市高級人民法院（2015）高行（知）終第309號行政判決書。

［5］Bengt Domeij，“Pharmaceutical Patent in Europe”，Almquiest ＆ Wiksell Intl，Sweden，ISBN-10：9139006018，ISBN-13 ：978-9139006015，June 1，2000，pages 148-150.