基于指南的痛風診治進展

曹雯，陳國芳，劉超

痛風是一種常見的代謝性疾病，由于血尿酸水平升高導致尿酸鹽結晶沉積在組織、關節以及腎臟等部位，嚴重者可造成關節破壞、腎功能受損。痛風患者常伴有糖尿病、高血壓、心腦血管疾病等，對健康造成嚴重威脅。近年來，國內外學者對痛風進行了多方面研究，發布了一些新的臨床研究和成果，奠定了痛風診治的堅實基礎，拓展了研究領域。本文對痛風領域近年發布的重要指南和臨床研究等方面進行回顧，以期為痛風治療方法和藥物研究提供理論支持。

1 重要指南與共識解讀

2016—2017年發布的指南包括《英國風濕病學會（BSR）痛風管理指南（2017年版）》（以下簡稱為BSR指南）［1］以及《美國臨床醫師協會（ACP）臨床實踐指南：急性和復發性痛風管理》（以下簡稱為ACP指南）［2］。BSR指南基于《BSR痛風管理指南（2007年版）》［3］進行了修改，ACP指南與《2012年美國風濕病學會痛風治療指南》［4-5］以及《2011年歐洲抗風濕聯盟痛風和高尿酸血癥診治指南》［6］有所不同，可能是由于對痛風所屬疾病類型的認知不同。

1.1 診斷 ACP指南對懷疑痛風急性發作患者，推薦進行關節囊液檢查輔助診斷。第一跖趾關節發作不需要進行關節囊液檢查，當臨床無法判斷或懷疑存在感染時需要進行關節囊液檢查［2］。

1.2 啟動治療的時機 痛風患者何時啟動治療一直是臨床關注的重點。BSR指南認為，一旦痛風發作，應立即采取治療措施，并確保患者知曉發作期仍需要進行降尿酸治療。患者存在以下情況時，應建議其開始降尿酸治療：發病早；有泌尿系統結石病史；痛風反復發作（12個月內發作＞2次）；存在慢性痛風性關節炎、痛風石、關節損傷；存在腎功能損害（腎小球濾過率＜60 ml/min）；使用利尿劑治療。首次進行降尿酸治療的患者，應在痛風急性發作緩解后進行降尿酸治療［1］。ACP指南建議首次發作或不經常發作的痛風患者均要啟動降尿酸治療［2］。但目前關于降尿酸治療＞12個月對痛風發作效果的研究尚不多見。

1.3 痛風急性發作的治療

1.3.1 一般治療 BSR指南建議痛風急性發作期應讓受累關節充分休息，可將患肢抬高并冷敷［1］。患肢早期、充分休息有利于炎癥的消除，避免加重關節損傷。

1.3.2 藥物選擇 ACP指南推薦痛風急性發作時選擇糖皮質激素、非甾體類抗炎藥（NSAIDs）或秋水仙堿治療。若使用秋水仙堿治療，應當盡量選用小劑量，初始劑量為1.2 mg，1 h后給予0.6 mg。關節腔抽液和糖皮質激素注射治療可以用于單關節受累的痛風患者，效果明顯；也可用于患有急性疾病或合并癥的痛風患者。若患者對NSAIDs、秋水仙堿或關節腔注射藥物不耐受，可以采用全身用藥的方法如糖皮質激素短期口服或單次肌肉注射，同樣適用于多關節受累的痛風患者［2］。

BSR指南建議痛風急性發作可以選擇NSAIDs和秋水仙堿治療，藥物使用時需結合患者的腎功能、目前存在的合并癥以及個人意愿。如果服用NSAIDs或環氧合酶2抑制劑，患者需同時服用胃黏膜保護劑。當一種藥物治療效果不理想時，可以采用聯合治療的方法［7］。如果常規治療方案無法控制病情，可以考慮采用白介素1抑制劑治療［1］（英國目前尚未批準）。

1.4 慢性期的治療 降尿酸治療是痛風慢性期的主要治療措施。BSR指南建議降尿酸治療目標為血尿酸≤300 μmol/L，從而溶解尿酸鹽結晶，并防止新結晶生成。血尿酸水平越低，消除晶體的速度越快。經過有效治療，當患者體內痛風石溶解，且無其他癥狀發生時，將血尿酸目標水平調整為≤360 μmol/L，從而避免新的尿酸鹽結晶生成和血尿酸水平過低導致的不良反應發生［1］。

降尿酸治療的一線藥物首選別嘌醇，使用時由低劑量逐漸增加到高劑量，一般起始劑量為50～100 mg/d，每4周復查血尿酸1次，未達標者增加100 mg/d，直至達到血尿酸目標水平或別嘌醇的最大劑量（900 mg/d）。對于腎功能損害患者，應根據其腎功能調整劑量，每4周調整1次，增加劑量為50 mg/次，但血尿酸目標水平是一樣的。對于不耐受別嘌醇患者或別嘌醇使用后未達到血尿酸目標水平的腎功能損害患者，可以選擇非布司他作為二線藥物。非布司他屬于黃嘌呤氧化酶抑制劑，初始劑量為80 mg/d，若使用4周后未達到血尿酸目標水平，可增加至120 mg/d。若患者對黃嘌呤氧化酶抑制劑過敏，可給予促尿酸排泄藥物。對于腎功能正常或輕度損害患者，首選磺吡酮或丙磺舒，劑量分別為200～800 mg/d、500～2 000 mg/d；而腎功能中度損害時，可以選用溴苯酰苯呋喃，劑量為50～200 mg/d。氯沙坦和非諾貝特有較弱的促尿酸排泄作用，不能作為主要的降尿酸藥物。當患者合并高血壓或血脂異常時，可以選擇氯沙坦和非諾貝特。維生素C補充劑也具有一定的促尿酸排泄作用，劑量為500～1 500 mg/d。如果降尿酸治療的單藥使用已達到最大劑量，而仍未達到血尿酸目標水平，可以給予黃嘌呤氧化酶抑制劑聯合促尿酸排泄藥物治療［1］。對于已接受降尿酸治療或藥物劑量上調的患者，為避免痛風急性發作，可以考慮給予500 μg秋水仙堿治療，使用時間為6個月，若對秋水仙堿不耐受，可以考慮給予低劑量環氧合酶抑制劑或NSAIDs，并同時服用胃黏膜保護劑［8］。

1.5 注意事項 BSR指南建議除伴有心力衰竭外，高血壓患者應避免使用利尿劑治療。同時，建議超重患者通過調整飲食的方法減輕并維持體質量；了解飲食和運動對疾病控制的益處，建議攝入低糖、低脂、富含纖維的食物；避免飲用含果糖的軟飲料，不宜攝入過量乙醇及高嘌呤飲食；鼓勵多進食低脂奶和/或脫脂奶、植物蛋白和櫻桃。既往有泌尿系統結石的痛風患者，建議飲水量＞2 L/d，避免脫水。復發性結石患者需考慮給予枸櫞酸鉀，從而堿化尿液。痛風患者應定期進行評估（≥1次/年），篩查心血管疾病危險因素（如吸煙、肥胖等）及合并癥（如高血壓、糖尿病、高脂血癥和腎臟疾病等），一旦發現問題，應及時處理。

1.6 溝通的重要性 BSR指南和ACP指南均強調治療前需與患者進行充分溝通［1-2］。ACP指南建議當患者診斷為痛風時，臨床醫師需告知痛風相關知識，介紹降尿酸治療方案、治療的長期性和重要性、治療中可能出現的情況、治療的經濟花費和個人傾向，與患者共同決定降尿酸治療的啟動時間［2］。大部分患者行降尿酸治療可以極大地減少痛風發作。BSR指南強調所有的痛風患者應當被詳細告知：高尿酸血癥和痛風的關系；痛風急性發作時應如何管理；生活中如何調整飲食、飲酒，肥胖人群應如何生活；進行降尿酸治療的原因、目標和方法；強調個體化管理，綜合考慮患者的合并癥和藥物選擇；此外，還需討論疾病感知和潛在的治療障礙等［1］。

2 診斷進展

對于痛風的診斷，臨床不能滿足于疾病發作后進行，已將關注點轉移至發病前，所以關于基因層面的診斷日益受到重視。近年來，許多學者對與血尿酸水平相關聯的全基因組連鎖分析（GWAS）進行了研究，發現多個基因位點可能與高尿酸血癥易患性相關［9-12］。

張亞弟等［13］調查了寧夏銀川市居民SLC22A12基因與高尿酸血癥的相關性，結果發現rs1529909、rs7929627位點均與男性高尿酸血癥的發病相關，rs7929627位點與回族高尿酸血癥的發病相關。HIGASHINO等［14］對日本人群進行了研究，發現肌腱膜纖維肉瘤癌基因（c-MAF）的rs889472位點與高尿酸血癥、痛風易患性相關。c-MAF是近端腎小管上皮細胞發展和分化中的一個關鍵轉錄因子，由于尿酸鹽主要在近端腎小管上皮細胞中進行調節，所以c-MAF在腎臟的調節中可能扮演重要的角色，不僅影響血尿酸水平，而且影響痛風的敏感性。ZHU等［15］研究發現，核受體結合蛋白1（NRBP1）啟動子區域的低甲基化作用減少了NRBP1與轉錄因子TFAP2A結合，從而導致NRBP1水平升高，可能導致痛風的發展。陶金輝等［16］分析嘌呤受體P2X配體門控離子通道7（P2X7R）基因多態性和痛風易患性的關系，選取rs1621388位點為研究點，觀察并分析114例痛風患者和93例高尿酸血癥患者AA、AG、GG基因型的分布，結果提示P2X7R基因的單核苷酸位點rs1621388多態性與痛風易患性存在關聯性。

除常用的X線檢查方法外，超聲檢查越來越多地運用到痛風診斷［17］。長期的高尿酸可以對腎臟造成損傷，早期尿酸鹽結晶可以沉積在腎臟髓質和腎乳頭區，超聲影像顯示為椎體均勻或不均勻增強，可以觀察到點狀強回聲，提示早期高尿酸血癥腎病；但當尿酸鹽結晶形成結石時，聲像表現和普通泌尿系統結石相同，需要和其他疾病相鑒別。痛風同樣會對關節造成損害，其超聲征象包括“雙軌征”、尿酸鹽結晶沉積、痛風石和骨侵蝕。超聲檢查可以幫助臨床醫師更好地評估病情嚴重程度以及治療后反應。

3 藥物進展

Lesinurad和Arhalofenate是新的降尿酸藥物［18-19］。Lesinurad是尿酸鹽重吸收轉運因子1（URAT1）選擇性抑制劑，2015年被食品藥品監督管理局（FDA）批準與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯合應用于高尿酸血癥及痛風的緩解治療［20］，可以選擇性地抑制尿酸再吸收，阻斷URAT1和有機陰離子轉運體4（OAT-4）的轉運通道，使尿酸正常排泄，降低血尿酸水平，從而緩解疼痛癥狀［21］。Lesinurad依賴腎小球濾過來發揮作用，因此使用時腎小球濾過率應≥30 ml/min［18］。Lesinurad單藥使用劑量為400 mg/d時，會使血肌酐水平升高；但與黃嘌呤氧化酶抑制劑聯合應用時，劑量為200 mg/d，對血肌酐水平無影響［18］，所以臨床常用于黃嘌呤氧化酶抑制劑單藥治療后未達到血尿酸目標水平的患者。Lesinurad通過細胞色素P450 2C9（CYP2C9）代謝，當患者使用CYP2C9抑制劑時，應避免使用Lesinurad［22］。一項短期的藥物Ⅱ期臨床研究發現，分別給予200、400、600 mg/d的Lesinurad，4周后尿酸排泄率分別增加50.7%、110.8%、129.0%，血尿酸水平分別下降16%、22%、30%［23］。一項隨機雙盲研究對已服用別嘌醇或非布司他的患者，以1∶1的比例納入安慰劑組和Lesinurad組（400 mg/d），用藥時間為6個月；6個月后，29.9%的Lesinurad組患者達到血尿酸目標水平（6 mg/dl），后續觀察至24個月，患者血尿酸水平仍能有效維持［24］。

Arhalofenate也屬于URAT1選擇性抑制劑，可以阻斷核苷酸結合寡聚化結構域樣受體3（NALP-3）炎性復合體，從而具有痛風特異性抗炎效果［18］。Arhalofenate的降尿酸效果要弱于Lesinurad，而且處于Ⅲ期臨床試驗階段。一項小規模的藥動學研究對Arhalofenate（800 mg/d）聯用非布司他（80 mg/d）應用進行觀察，發現可以有效降低血尿酸水平，并很快達到血尿酸目標水平（6 mg/dl）［25］。

痛風作為臨床常見病、多發病，越來越受到重視。除傳統的治療方法外，新的治療藥物可以幫助更多患者更好地控制疾病。通過對指南的修訂，改正了一些傳統的治療觀念和經驗，對一些經典藥物的認識更加深刻。希望在不久的將來，無論對于急性痛風性關節炎還是慢性痛風，能夠發現更好的檢測方法和藥物，最大限度上減少患者痛苦。

本文文獻檢索策略：

在分析文章主題基礎上，確定其內容及定位，以“gout；guide；thearpy；update”為關鍵詞，搜索PubMed、中國知網、萬方數據知識服務平臺等數據庫，檢索時間為建庫至2017年，納入綜述和臨床研究，排除質量較差、時間較久的文獻。

作者貢獻：曹雯進行文章的構思與設計，文章的可行性分析，文獻/資料收集與整理，撰寫論文；陳國芳進行論文的修訂；陳國芳、劉超負責文章的質量控制及審校；劉超對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。