胰腺導管內乳頭狀黏液性腫瘤診療進展?

陳 晴 綜述 原春輝 審校

(北京大學第三醫院普通外科，北京 100191)

胰腺導管內乳頭狀黏液性腫瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN)是一種胰腺囊性腫瘤(pancreatic cystic neoplasm，PCN)，具有一定的惡變潛能。隨著腹部CT及MRI的廣泛使用，胰腺囊性占位的檢出率呈明顯上升趨勢，同時越來越多的IPMN被發現[1]。如何準確診斷及治療IPMN是目前臨床工作的關注重點，包括影像學檢查、腫瘤標記物篩查、手術時機及方案等。由于IPMN惡變的不確定性，其治療存在爭議。因此，進一步認識IPMN并了解IPMN進展有助于臨床醫生制定有效的診治方案。

1 IPMN概述

IPMN起源于胰腺導管上皮，呈乳頭狀生長，由于分泌過多的黏液，可引起主胰管和(或)分支胰管進行性擴張或囊變。在歐洲及法國正常人群中IPMN患病率可能分別達到4.73%、6.6%[2]，我國尚無大宗數據報道其流行病學情況。臨床上IPMN并無典型特征性表現，大部分IPMN是在行腹部影像學檢查時偶然發現胰腺囊性占位，常不伴有胰腺相關癥狀[3]，一些患者可能因胰管堵塞而出現胰腺炎表現，或者惡心、嘔吐、黃疸等，也可表現為反復發作的慢性胰腺炎。

2 IPMN分型

IPMN根據腫瘤累及的胰管范圍分為主胰管型(main-duct IPMN，MD-IPMN)、分支胰管型(branch-duct IPMN，BD-IPMN)、混合胰管型(mixed-type IPMN)[4]：排除其他原因導致的胰管梗阻后，影像學顯示主胰管節段性或彌漫性擴張>5 mm為主胰管型IPMN；囊腫>5 mm，與主胰管相通，但沒有主胰管擴張為分支胰管型IPMN；同時存在上述兩種影像學表現時為混合胰管型IPMN。

在評估IPMN時需要考慮到異型性、淋巴結轉移、神經侵犯、組織學類型等。根據其細胞異型程度可以分為浸潤性及輕度、重度異型。組織學類型可分為胃型、腸型、胰膽管型、嗜酸細胞型。

組織學分型由Furukawa等[5]第一次提出，其評估預后的價值存在爭議。Kang等[6]的研究中，IPMN生存率與組織學亞型無關。Rong等[7]的研究顯示，與胰膽管型相比，胃、腸型有較低或中等程度的異型，在其納入研究的121例中，胰膽管型29例中輕中度異型占17.2%，胃、腸型91例中輕中度異型占53.8%。4個亞型的總體生存時間無顯著差異，胃型的總體生存率高于胰膽管型。對侵襲性IPMN，胃型、腸型及胰膽管型5年生存率沒有太大差別。

早期研究[8,9]顯示胃型轉化為惡性腫瘤時，主要發展為浸潤性管狀腺癌，預后遠差于來自其他3型的浸潤性腺癌。2016年維羅納共識[10]肯定了組織學分型的價值。胃型主要來源于分支胰管型(69.6%)，而胰膽管型主要來源于主胰管型(69.0%)[7]。在臨床工作時，我們可能更需要重視胃型BD-IPMN，早診斷有助于為此型患者帶來良好的預后。

2016年維羅納共識[10]還提出避免使用“局限性浸潤”，取而代之為使用T1分期(T1a≤0.5 cm，0.5 cm1 cm)，浸潤性腫瘤需要完整的記錄，包括大小、類型、分級、分期等。

3 IPMN各影像學優勢

IPMN的術前診斷雖然需要多方面結合考慮，但影像學是診斷的重要依據。手術指征的把握很大程度上取決于影像結果，很多IPMN影像學表現并不典型，導致與其他囊性占位難以區分，此時病史可以幫助鑒別診斷[11]。

CT是IPMN在臨床上使用頻率最高的無創性影像學檢查手段之一[12]。CT可以很好地檢測出鈣化，可以評估囊壁結節、分隔及囊壁增厚[13]。CT能清晰顯示出3 cm以上的囊性占位，但是CT對于評估囊性占位是否為IPMN不甚敏感[14]，術前評估作用較為局限。雖然Hanania等[15]通過定量分析評估IPMN的惡性潛能觀察到在CT上重度異型性IPMN表現存在差異，尤其是與輕度異型性IPMN相比，但是并沒有找到特異性的影像學特征。

MRI是IPMN首選的無創檢查。因對軟組織的高分辨率，MRI比CT更能顯示IPMN的形態學細節。MRI能清晰顯示囊性占位的內部結構。最重要的是MRCP能較好地顯影胰腺導管的交通[16]，有助于與黏液性囊腺瘤鑒別，但是很多時候無法區分漿液性囊腺瘤?；贛RI無放射性，在各版本指南中，MRI也是保守觀察或術后隨訪的推薦檢查。但是MRI存在空間分辨率低，對于鈣化不敏感等缺陷。Kim等[17]觀察到，IPMN病灶在磁共振擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)上擴散受限是其具有惡變的高危特征性表現，能作為IPMN是否具有侵襲性的預測因子。聯合IPMN在DWI上擴散受限，比單獨使用2012年福岡共識[18]的“高危因素”及“令人擔憂的特征”有更高的診斷正確率。

內鏡超聲(endoscopic ultrasound，EUS)已經成為診斷IPMN非常有價值的工具，對于EUS的使用適應證各版本指南有所不同。囊壁結節是預測IPMN高危性質的有力證據[19]。EUS雖然有導致黏液堵塞胰管的風險[20]，但其最大的優勢在于能夠檢測囊壁結節。另外，EUS還可以對囊腫進行超聲引導細針穿刺，提取囊液進行分析及完善細胞學檢查。

PET/CT雖不作為指南的推薦檢查，但Roch等[21]認為PET/CT能提高對IPMN惡性風險度預測。

CT、MRI、EUS檢查可發現胰腺形態學改變，其中“高危因素”包括[4]：梗阻性黃疸患者胰頭部囊性占位；增強的囊壁結節≥5 mm，主胰管直徑>10 mm。

“令人擔憂的特征”包括[4]：≥3 cm的囊腫；囊壁結節<5 mm；囊壁增厚強化；主胰管直徑5～9 mm；主胰管的直徑突然改變，遠端胰腺萎縮；淋巴結腫大；血清糖類抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9,CA19-9)升高；囊腫生長速度>5 mm/2年。存在上述變化都需要進一步行EUS的檢查。

通過以上檢查手段能對原發胰腺囊性占位有一個大致的了解。CT、MRI、EUS各有優劣，一項針對125例接受過EUS檢查的回顧性研究[22]顯示，在當CT或MR上發現一個高危因素，使用EUS進行檢查診斷高危IPMN的敏感性和特異性分別為80%和95%，較出現2個橫斷面影像上的高危因素再進行EUS檢查(敏感性及特異性分別為40%和100%)更敏感。EUS雖然診斷是否為高危IPMN敏感性更高，并可以抽取囊液進行分析、活檢取材等，但其為有創操作，對于內鏡醫生的水平要求較高。修訂版的福岡共識[4]提出不倡導對高危IPMN進行EUS檢查以避免腫瘤在腹腔內播散。大部分指南都指出在后期監測、隨訪過程中需要EUS這種有創的檢查手段，但推薦在胰腺中心或者三級綜合醫院，由較高水平的內鏡醫生進行。

目前的影像學檢查不能精確分辨出PCN的亞型，影像學診斷與術后病理相符率為70%左右[23]?；谀壳暗挠跋駥W常用特征，特異度過低。

4 分子診斷及生物學標記物

IPMN的分子診斷及生物學標記物也有了極大進展[24]。

致癌基因：研究顯示，相對于胰腺導管腺癌，IPMN更容易發生GANS基因突變，Singhi等[25]觀察到GANS基因及K-ras基因突變在IPMN中特異度為98%，敏感度為84%，而在黏液性囊腺瘤中特異度為100%，敏感度為65%，通過GANS基因能分辨IPMN與胰腺黏液性囊腺瘤，而包括IPMN在內的胰腺囊性腫瘤中最常見的是K-ras基因突變。BRAF、MAPK、hTERT和SHH基因的表達水平可以用來評估IPMN的異型程度。

抑癌基因：抑癌基因的研究都基于IPMN的病理標本，研究[26,27]顯示腫瘤蛋白53(TP53)超表達，CDKN2A(p16)基因、DPC4 (SMAD4)基因、BRG1 (SMARCA4)基因、RNF43基因的表達減少或者喪失雜合性，β-catenin在細胞核中的位置都與IPMN的胰腺異常形態有關。

腫瘤標記物：癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)和CA19-9升高是侵襲性癌的標志物，IPMN囊內液CEA升高僅作為黏液組織學標志。在IPMN病灶中，膜相關糖蛋白MUC5AC的表達水平更高，而糖蛋白MUC2和MUC4在高危IPMN囊液中表達的水平往往是最大的[28,29]。雖然在囊液和血清中發現了異常表面蛋白糖，但目前它們的定量在診斷是否可能為惡性腫瘤的效用比在確定IPMN異型性水平方面更有價值[30]。

中性粒細胞-淋巴細胞比率也能預測IPMN浸潤惡性度[31]，或許在更多實驗之后，中性粒細胞-淋巴細胞比率能為臨床精確診斷IPMN提供新的依據。

雖然目前尚無最佳的腫瘤分子診斷或者生物學標記物，但是綜合性分析確實能為臨床診斷帶來幫助。

5 IPMN治療進展

關于IPMN的治療，從2006仙臺指南到2012年福岡共識，再到2015年美國胃腸病學會關于無癥狀腫瘤性胰腺囊腫的診斷與管理指南和中國胰腺囊性疾病診療指南，2016年再次修訂了2012年福岡共識，這些指南各有側重及缺陷。

2015年美國胃腸病學會(American Gastroenterological Association)發布了無癥狀PCN臨床診療指南[32]，但由于其過于保守，導致漏診漏治一些惡性病變，受到質疑[33]。

2016年日本仙臺會議修改了胰腺囊性腫瘤的臨床指南。IPMN是目前胰腺囊性腫瘤中最具爭議的類型。而BD-IPMN的監測在此次會議中重點提出，大會同時提出囊壁結節對于預測重度異型性IPMN及侵襲性IPMN的重大意義。

以下是最新修訂版福岡共識[4]的指導原則：

5.1 手術指征

根據修訂版的福岡共識：對于BD-IPMN，重度異型或者存在壁結節(≥5 mm)是絕對手術指征。另外，BD-IPMN存在轉變為重度異型或侵襲性腫瘤的風險，對于年齡<65歲，囊腫>2 cm的患者也建議切除，但指南同時指出這個建議缺乏有力的循證醫學依據。

對于MD-IPMN，主胰管直徑>10 mm、黃疸、存在壁結節都強烈建議手術治療。

即存在“高危因素”表現的在條件允許的情況下都應該行手術治療。

除手術之外，部分患者可以保守觀察。當患者出現“令人擔憂的特征”時，指南提出需要進一步行EUS檢查。EUS檢查出現壁結節≥5 mm，主胰管可疑受侵，細胞學檢測高度懷疑惡變也需要手術治療。當EUS無法確定或囊腫>3 cm時則需使用MRI或EUS每3～6個復查一次。如為需長期監測的年輕患者，仍建議手術治療。當不存在危險征象時,則根據囊腫的大小選擇監測周期：囊腫<1 cm，6個月復查一次CT或者MRI，無變化則2年復查一次；囊腫1～2 cm，第1年每6個月復查一次CT或MRI，之后每年復查一次，連續2年無變化則改為每2年復查一次；囊腫2～3 cm，使用EUS 3～6個月復查一次，之后使用CT或MRI每年復查一次，如發現需要長期監測并為年輕患者時可考慮手術。

5.2 手術范圍

手術是唯一有效的治療途徑，術后若是惡性病理結果可以輔助化療。IPMN可發生于胰腺的任何位置，侵襲性IPMN，根據腫瘤的位置及累及的范圍，可行胰十二指腸切除術、全胰切除術、胰體尾保脾或者聯合脾切除術等術式，并且根據實際情況，應行5、6、8a、12b1、12b2、12c、13a、13b、14a、14b、17a、17b等淋巴結清掃[34,35]，結合術中冰凍結果，有可能擴大手術切緣直至切緣陰性。Kaiser等[34]建議對某些BD-IPMN病灶行剜除術或節段切除術，雖然短期內手術并發癥高，但可以保留胰腺實質的內分泌和外分泌功能。但需要考慮到的是，如果BD-IPMN本身為惡性腫瘤或者浸潤性腫瘤，從腫瘤角度來說剜除術并不合適。另外，胰腺腫瘤嗜神經生長的特性讓小范圍切除術存在不確定性，仍需要大量、嚴格的術后隨訪來論證。

目前胰腺微創手術技術成熟，開展微創手術可使患者受益。腹腔鏡手術[36]及機器人手術[37]與傳統開腹手術相比更昂貴，但具有創口小、術野清晰、并發癥少等優勢，術中超聲還能幫助界定囊腫邊界、辨認血管。微創手術提高了患者術后生活質量。

5.3 隨訪

手術切除者，無論切緣是否陰性或者有無侵襲，都需要進行長期持續監測。在具有較高風險的人群，如胰腺導管腺癌家族史、手術切緣陽性的重度異型性IPMN和非腸道亞型IPMN，推薦至少每年2次CT或MRI橫斷面成像檢查。侵襲性IPMN的隨訪與胰腺導管腺癌相同[38]。

保守治療的IPMN，隨訪時間存在爭議，目前沒有可靠的長期隨訪數據。隨訪計劃與囊腫的大小有關。Lensing等[39]認為，對于保守觀察的BD-IPMN，6個月內的短期隨訪很有必要，可以及時發現占位并行手術切除。一項meta分析[40]顯示，對于影像學檢查提示存在高危因素或“令人擔憂的特征”但不適合手術的IPMN，IPMN相關因素導致的病死率并不高。關于隨訪的研究還需要進一步完善。

5.4 復發轉移

IPMN術后仍存在一定的復發可能。一項對130例非侵襲性IPMN切除的分析[41]顯示，1年、5年、10年再發IPMN的風險分別為4%、25%和62%，而需要手術的幾率分別為1.6%、14%和18%，發展為侵襲性IPMN的風險分別為0%、7%和38%。Miyasaka等[42]的研究顯示，重度異型及浸潤性IPMN病灶切除后，5年及10年胰腺導管腺癌發生率分別為4.5%和5.9%。

6 小結

隨著科學技術的發展，IPMN的發現及治療都有很大進步，據目前所知，IPMN的手術死亡率較低，但出現并發癥的概率較高，激進的手術治療可能會降低患者的生活質量，弊大于利；另一方面，手術并不能一勞永逸地解決IPMN復發或癌變風險，Fritz等[43]認為，與一般人群相比，BD-IPMN切除術后的患者出現胰腺導管腺癌的風險更高。所以我們應慎重地選擇IPMN的治療方案。但也應該盡量避免漏診高?；颊?。在結合臨床影像學資料、分子診斷技術及血清生物學標記物的同時，臨床醫師要詳細詢問患者家族史[44]及合并癥[45]，分層分析IPMN患者的癌變風險后再制定治療計劃。目前回顧性臨床研究找到了一些IPMN癌變風險分層的蛛絲馬跡，但仍缺乏有力的前瞻性證據來論證這些危險因子。臨床對于無癥狀IPMN患者手術時機的把握仍很被動。我們下一步需要制定新的實用性IPMN癌變風險分層分析模型，并提高已經發現的危險因素的證據等級。若將上述研究有效結合，可能為IPMN的診治提供新的臨床思路。另外，手術切除的IPMN患者的預后也需要進一步追蹤完善。