放射性125I粒子植入治療消化道腫瘤的研究進展?

孫 文 綜述 牛洪欣 審校

(濟南大學 山東省醫學科學院醫學與生命科學學院，濟南 250200)

放射性粒子植入全稱為放射性粒子組織間植入近距離治療，是用一套特殊的器械將封裝的放射性核素放置到腫瘤組織或其附近受腫瘤浸潤的組織內,粒子發出的γ射線可以持續低能量照射腫瘤而發揮作用。目前，該技術在臨床上多用于實質性臟器腫瘤的治療，對于食管、胃腸道、膽道等空腔臟器腫瘤的治療鮮有報道，主要因為其獨特的解剖學特點可能引起管腔的潰瘍、穿孔等并發癥，臨床應用較少。但如果患者因某些原因失去手術機會，或出現梗阻、吻合口復發等，除選擇一些傳統的治療方法之外，可考慮放射性粒子植入治療，具有簡便、創傷小、療效好等特點。125I粒子是放射性粒子中的一種，因半衰期長、能量低、易防護的特性在臨床中應用最廣泛。本文就放射性125I粒子植入治療消化道腫瘤的研究進展進行文獻總結。

1 125I粒子植入的特點及方式

1.1 125I粒子及植入特點

放射性125I粒子有4個特點[1]：一是放射能量低，對周圍正常組織沒有損害；二是照射距離短，只有1.7 cm，對醫生和家屬沒有傷害；三是能持續24 h不間斷殺滅腫瘤細胞；四是粒子作用時間長，可以長達180 d。125I粒子植入相對于傳統的治療方式具有安全、簡便、創傷小、療效好、恢復快等特點。

1.2 125I粒子植入的手術方式

空腔臟器腫瘤放射性粒子植入的手術方式分為兩類：一是在管壁上直接進行粒子植入；二是依附于管腔內置材料攜帶粒子(內置材料作為粒子的載體)，如粒子支架、粒子導管、粒子膜等。

1.2.1 在管壁上直接進行粒子植入 在管壁上直接植入粒子的手術方式主要有3種：①影像引導下粒子植入，如CT、MRI、B超引導(主要是CT引導)；②內鏡引導下粒子植入,如氣管鏡、胃鏡、腸鏡等，通過內鏡工作通道引入粒子植入器械完成粒子植入；③術中直視下(包括腹腔鏡手術)或觸摸式粒子植入。后兩者優點是簡便可行，缺點是布源不均勻，劑量不好掌控。

1.2.2 利用管腔內置材料攜帶粒子 內置材料作為粒子的載體，主要有粒子支架和粒子導管。粒子支架技術目前已比較成熟，許多產品已進入臨床，效果顯著。如粒子食管支架、粒子膽道支架、粒子氣管支架、粒子門靜脈支架等。張西坤等[2]報道應用移動式125I粒子鏈共軸引流導管治療惡性梗阻性黃疸21例，手術成功率100%，術后2～4周膽紅素均降至正常水平，8～12周6例膽管再通，拔出移動式125I粒子鏈共軸引流導管，膽管再通率28.6%。該技術的優點：既可引流膽汁解決梗阻，又可對腫瘤進行治療。另外，該技術與其他技術相比有2個特點：①可移動性，實現高度適形；②治療后可回收，體內無異物。

2 125I粒子植入的劑量學研究現狀

放射性粒子植入必須考慮劑量學，劑量過小達不到治療腫瘤的目的，劑量過大會對腫瘤周圍正常組織產生嚴重損傷。因此，如何合理的布源使靶區內劑量分布均勻，既達到放射治療最佳效果，又最大程度減少周圍正常組織損傷，是當前研究的重點。隨著治療計劃系統(treatment plan system, TPS)的廣泛應用，放射性粒子的劑量學研究有了進一步發展。郭金和等[3]根據食管癌病變生長的特點和TPS提供的信息，將125I粒子呈梅花狀排列并固定于照射支架外周，總劑量達到(370.0±155.4) MBq。于慧敏等[4]設定處方劑量80 Gy，通過 TPS 模擬常見活度不同125I 粒子間距放射性食管支架在食管癌這種空腔腫瘤靶區內劑量分布發現，直徑2 cm放射性食管支架布源推薦粒子縱橫垂直間距為1.0 cm，活度為0.6 mCi。張宏濤等[5]認為放射性食管支架直徑為 12 mm時，推薦粒子活度為0.6 mCi；直徑為14、16 mm時，推薦粒子活度為 0.7 mCi；直徑為16 mm，推薦每層布源5顆。Zhu等[6]利用TPS對125I粒子膽道支架計算的劑量(距離源軸心處5 mm)為40～50 Gy，使用的粒子平均活度為7.13 mCi(6～8 mCi)。戴真煜等[7]將術前經放射性粒子植入TPS計算好數量的粒子排列呈一直線, 連續封裝入4F無菌醫用塑料管內，推送至膽道支架旁，粒子總活度達(18.47～31.42)×107Bq。黃兢姚等[8]根據膽管梗阻的范圍確定放射性125I粒子的個數，將制作好的粒子條放置在病灶所致的狹窄段(跨越狹窄段1 cm以上)，每個粒子條由8～16個125I粒子組成，每個粒子活度為22～29 MBq。楊敏捷等[9]在125I 粒子條劑量分布研究中指出，連續線狀排列的125I 粒子條輻射分布等劑量曲線為一柱形體，為其應用于腔內放射治療提供一定理論依據。但在實際應用中，粒子排布并非都是直線，不同弧度的粒子排布劑量學研究尚未見報道。我們團隊[10]的研究結果顯示，不同弧度排布的粒子鏈與直線排布的粒子鏈在劑量學上有較大差別。在0°、30°、60°、90°、120°、150°、180°的模型中，隨著弧度改變，粒子鏈劑量分布也相應變化，30°時D90、V100最大；弧度近心側劑量明顯高于遠心側。綜上可見，當前，放射性125I粒子植入治療空腔臟器腫瘤的劑量學研究主要集中在粒子支架和粒子條上，粒子活度、排列方式、處方劑量、危及器官靶區勾畫尚無統一標準。因此，如何規范化使用125I粒子治療空腔臟器腫瘤、達到精準劑量是亟待解決的問題。

3 125I粒子植入治療消化道腫瘤

3.1 食管癌

食管癌患者大都因為吞咽困難無法進食而導致全身衰竭，最終死亡[11]，因此，提高食管癌預后是研究的熱點。許多研究[12～15]顯示放射性粒子植入治療食管癌療效確切。郭金和等[3]報道食管內照射支架治療Ⅱ～Ⅳ期食管癌15例，術后所有患者一般狀況明顯好轉,血象和免疫指標亦未見明顯變化,未出現如食管穿孔、出血等并癥；13例術后1個月CT復查提示病灶的厚度較術前變簿,其中3例隨訪近8個月，胃鏡檢查并活檢提示支架捆綁粒子部位腫瘤明顯縮小,活檢未發現腫瘤細胞生長。郭寶明等[11]報道85例胃鏡直視下125I 放射性粒子支架治療中晚期食管、賁門癌，術后患者吞咽困難指數、KPS評分和病變長度均較術前顯著改善(P<0.01)。田紅岸等[16]回顧性分析68例接受支架治療的中晚期食管癌，普通支架組30例，125I粒子支架組38例，2組支架置入成功率100%，均未發生嚴重并發癥，吞咽困難均緩解，粒子支架組平均生存時間(321.55 d)和中位生存時間(342.00 d)明顯長于普通支架組(平均生存時間204.71 d，中位生存時間158.00 d，P<0.05)。馬鵬等[17]報道125I放射性粒子支架治療中晚期食管癌具有良好的療效，觀察組56例術前、術后3個月吞咽困難指數分別為(3.52±0.69)、(0.37±0.09)(P<0.05)；對照組存活(5.27±1.03)月，存活率12.07%，觀察組存活(12.23±3.15)月，存活率35.71%。孫瓊等[18]的研究也得出相同結論。125I粒子食管支架治療食管癌合并梗阻，既能解決梗阻，又可同時治療腫瘤。缺點是支架及粒子位置固定，不能隨腫瘤形態及位置變化而移動，且不可回收，狹窄食管受支架的長期硬性支撐易發生穿孔、出血等嚴重并發癥。我們將125I粒子和胃管聯合，制作出粒子胃管，已取得發明專利(專利號：ZL201410343856.9)。孫文等[19]報道放射性125I粒子胃管治療晚期食管癌10例，術后1個月所有患者吞咽困難程度較前好轉，Stooler分級均為2～3級，術后2個月4例食管再通，拔出粒子胃管后未再次置管，隨訪2～5個月，影像學評估6例瘤體明顯縮小，有效率60%。粒子胃管的優點：既能經胃管鼻飼解決營養問題，又能內照射腔內腫瘤。如果治療后腫瘤形態、位置變化可以調整粒子胃管位置，使粒子貼近腫瘤，實現高度適形；也可根據粒子作用時限更換粒子；腫瘤消退、管腔再通后可以拔出粒子胃管，實現可回收目的。缺點：患者早期無法經口進食，鼻飼管留置時間較長影響生活質量，粒子胃管的精準劑量學有待進一步研究完善。

3.2 胃癌

胃癌是消化系統最常見的惡性腫瘤之一，雖然傳統的治療方案已有改進，但術后復發、轉移率仍較高。巨月梅等[20]對24例賁門-胃底癌、胃癌采用內鏡下植入125I粒子，植入2個月根據實體瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST) 評價療效，完全緩解9例，部分緩解14例，無效1例。郭寶明等[21，22]報道胃鏡下植入放射性125I粒子治療61例晚期胃癌和14例胃癌幽門癌性梗阻，61例晚期胃癌中完全緩解6例，部分緩解48例，總有效率89%，生存最長時間58個月；14例癌性幽門梗阻顯著有效2例(14.3%)，明顯有效8例(57.2%)，有效3例(21.4%)，總有效率92.9%，生存期最長超過48個月。由于目前應用放射性粒子植入治療胃癌的報道不多,遠期效果尚需進一步驗證。

3.3 膽管癌

膽管癌起源于膽管上皮細胞，惡性程度高、預后差。放射性粒子植入治療膽管癌是一項新技術。崔新江等[23]將78例晚期肝門膽管癌隨機分3組，分別行經皮經肝膽管引流術(percutaneous transhepatic cholargial drainage,PTCD)(A組)、125I粒子放射性治療(B組)和PTCD聯合125I粒子治療(C組)，C組術后6、12個月生存率(91.7%、83.3%)明顯高于A組和B組(59.3%、33.3%和89.7%、82.1%)。Zhu等[6]將放射性125I粒子與膽道支架重建形成粒子膽道支架治療惡性膽道梗阻23例，術后所有患者黃疸癥狀明顯減輕，粒子膽道支架組中位生存期(7.40月)和平均生存期(8.03月)明顯長于對照組(2.50月、3.36月，P=0.006)。戴真煜等[7]報道經皮膽道支架聯合125I粒子條植入治療惡性膽道梗阻28例，手術均獲得成功，術后梗阻性黃疸癥狀逐步改善，術后1個月血清膽紅素水平均較術前明顯下降(P<0.01)，中位生存期4.7月，平均生存期5.7月。黃兢姚等[8]報道經皮膽道支架聯合支架內外125I 粒子植入治療肝門部膽管癌23例，總有效率74%。上述治療方式和傳統治療相比，優點在于解除梗阻、引流膽汁的同時可治療腫瘤。缺點：①目前,125I粒子膽道支架劑量無法合理掌控；②膽道支架或粒子條對膽管的外壓易導致管腔穿孔；③粒子膽道支架在體內位置固定，無法高度適形且不便更換；④治療后不可回收。牛洪欣等[24]將PTCD與125I粒子聯合應用，發明了腔內放射性粒子植入器(粒子膽管)，成功克服上述缺點。移動式125I粒子鏈可根據腫瘤治療情況調整位置，既達到高度適形的目的，粒子失效后也可更換粒子，在治療后可回收，體內無異物。

3.4 結直腸癌

目前，125I粒子在結腸癌中的應用還處于動物實驗階段，臨床報道極少。袁衛紅等[25]報道1例125I粒子支架植入治療結腸癌復發，術后1個月復查腸鏡：腸鏡通過順利，支架處黏膜無出血現象；術后3個月腸鏡：環狀支架下端擴張良好，支架上端通暢，無出血現象，腸壁未見增生情況。

國內外一些文獻顯示放射性粒子植入治療直腸癌及其術后復發、轉移有較好療效。Luo等[26]報道125I粒子植入在低位直腸癌保肛術中的應用，將76例低位直腸癌隨機分為對照組與治療組，治療組在術中行125I粒子植入，對照組術后6、12、24、36個月局部復發率分別為0、11.1%、14.3%、23.3%，生存率分別100%、100%、85.7%、76.7%;治療組術后6、12、24、36個月局部復發率均0%，生存率分別100%、100%、97.1%,93.0%,2組局部復發率及生存率有顯著性差異(P<0.05)。王俊杰等[27]采用CT引導下125I粒子植入治療復發性直腸癌23例，腫瘤局部控制率為87%，中位生存時間14個月,1、2年生存率分別為93%和50%。王忠敏等[28]報道CT引導下125I粒子植入治療復發性直腸癌20例，隨訪2～28個月,術后3～7 d疼痛明顯緩解，術后2個月CT隨訪評價,有效率為75%，中位生存期18.8月。Wang等[29]的研究也得出相同結論。鄭丹等[30]對21例直腸癌根治性術后復發轉移行125I粒子植入治療，術后2個月患者疼痛程度較治療前明顯減輕(P<0.01)，術后6個月腫瘤緩解率57.2%，中位生存期為23個月。這些研究的優點在于采用影像引導125I粒子植入，布源較均勻，但樣本量不多，遠期療效仍待進一步研究和探討。

4 小結

目前，放射性125I粒子植入在臨床中多用于治療實質臟器腫瘤，能夠改善患者生活質量，延長生存期，對空腔臟器腫瘤的粒子植入治療存在較多爭議。我們認為對于失去手術機會或出現梗阻、吻合口復發等情況的消化道腫瘤也可以應用。該技術具有安全、簡便、創傷小、療效好等特點，值得進一步推廣。但在實際應用中，應根據患者實際情況選擇，最好是在多學科診療模式討論下制定個體化的治療方案。與此同時，應進一步加強放射性粒子的劑量、術式、植入器械等各方面的探索和研究，使125I粒子植入治療更加規范、合理，造福更多的腫瘤患者。