慢性腎臟病繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進的手術治療

安宏 ，龐毅，徐輝 ，，孟祥朝△

隨著腎臟替代治療技術的不斷進步和醫(yī)療保障制度的全面覆蓋，終末期腎臟病患者生存時間不斷延長，然而繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（Secondary hyperparathyroidism，SHPT）發(fā)病率及嚴重程度不斷增高，其治療也成為臨床工作中的一個難點。臨床治療主要包括藥物治療和非藥物治療兩大類，其中目前臨床上常見的治療藥物主要有磷結合劑（含鈣磷結合劑、含鋁磷結合劑、不含鈣和鋁的磷結合劑等）、活性維生素D制劑（骨化三醇、阿法骨化醇）及其衍生物（帕立骨化醇、度骨化醇、馬沙骨化醇）、鈣敏感受體激動劑（西那卡塞）三大類；非藥物治療主要包括透析、手術治療及介入治療。本文就慢性腎臟病繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（CKD-SHPT）的發(fā)病機制、手術治療及介入治療的現(xiàn)狀作一綜述。

1 SHPT的發(fā)病機制

血清鈣通過甲狀旁腺細胞表面的鈣敏感受體（CaSR）、1,25（OH）2D3與維生素D受體（VDRs）結合調節(jié)甲狀旁腺激素（PTH）的分泌。甲狀旁腺細胞的VDRs和鈣敏感受體表達下調可導致甲狀旁腺細胞對PTH作用抵抗，參與CKD-SHPT的發(fā)生［1］。另外，成纖維細胞生長因子23（FGF-23）-klotho蛋白軸在CKD-SHPT的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用［2］。FGF-23的主要作用是增加腎的磷酸鹽排泄和抑制腎臟的1α-羥化酶活性，進而抑制1,25（OH）2D3合成，而且能夠直接作用于甲狀旁腺，從而降低血清中PTH的水平［3］。klotho蛋白可調節(jié)腎臟離子通道和轉運體活性，并調節(jié)磷、鈣、鉀的代謝，參與1,25（OH）2D3的生成［2］。

近年來，更多的學者從分子、細胞水平對SHPT的機制進行了深入的探索，認為MicroRNAs（miRNAs）對于甲狀旁腺細胞的增殖、基因表達、PTH分泌水平等至關重要。miRNAs可能參與鈣敏感受體基因表達的調控，參與調節(jié)正常甲狀旁腺細胞PTH的釋放以應對低鈣刺激，而且在慢性低鈣血癥、尿毒癥發(fā)展至SHPT的過程中也起重要作用［4］。Shilo等［5］在動物實驗中證實了這一點。

綜上所述，低鈣、高磷、活性維生素D合成不足、VDR活性下降、鈣敏感受體表達下調及鈣離子濃度調定點的升高、FGF-23水平增高、klotho蛋白表達水平下降等均可導致CKD-SHPT的發(fā)生發(fā)展。分子水平的研究機制可能為將來SHPT的PTH分泌調控提供新的策略，從而改善CKD患者的預后。

2 手術治療

2.1 手術適應證 國內外對于CKD-SHPT的手術適應證目前尚無一致觀點。甲狀旁腺切除術（parathymidectomy，PTX）被美國腎臟病基金會及日本透析醫(yī)學會指南推薦為治療伴有SHPT相關高鈣血癥或高磷血癥，且全段甲狀旁腺激素（intact parathyroid hormone，iPTH）＞800 ng/L，經內科治療無效的SHPT患者的首選辦法，若患者出現(xiàn)鈣化防御，甚至iPTH＞500 ng/L亦為手術指征［6］。鈣化防御，尤其小動脈血管的鈣化，可致缺血性皮膚壞死及尿毒癥性皮膚瘙癢。據(jù)統(tǒng)計，約20%的CKD-SHPT患者因藥物治療無效需手術治療［7］。

2.2 甲狀旁腺的定位 生理狀態(tài)下甲狀旁腺數(shù)目2～6個不等，通常左右各2個，上下2對共4個。上甲狀旁腺位置相對比較恒定，一般位于甲狀腺側葉后緣的中部，相當于環(huán)狀軟骨下緣平面。下甲狀旁腺位置變異最為常見，約20%的下甲狀旁腺可在甲狀胸腺韌帶中，直至胸腺上極；或位于氣管前、氣管旁、胸骨甲狀肌內；亦有少數(shù)位于前縱隔、胸腺內，甚至主動脈弓下方，可低達肺動脈與主動脈溝內［8］。因此，術前及術中完善對正常及病變腺體的定位工作對于手術治療甲狀旁腺疾病至關重要。

2.2.1 術前定位 術前甲狀旁腺顯像最常用的方法是核素顯像和頸部超聲。超聲因其方便、經濟、無創(chuàng)等優(yōu)勢在臨床應用較多，但在探查異位腺體，特別是位于骨性結構和食管后方的病灶時，存在技術上的局限性。此外，超聲檢查的結果與操作者的經驗密切相關。核素掃描顯像發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺腺瘤的敏感度為70%～90%，是診斷單發(fā)甲狀旁腺腺瘤最敏感的檢查手段［9］。

曾鳴等［10］綜合359例CKD-SHPT患者接受PTX治療的臨床資料，認為99m锝-甲氧基異丁基異腈（99mTc-MIBI）單光子發(fā)射計算機斷層及CT斷層融合顯像（SPECT-CT）技術能有效融合解剖圖像，提高CKD-SHPT患者甲狀旁腺檢測的敏感度及手術前后診斷的一致率，可對病灶進行準確解剖定位，有利于提高手術成功率。Bahl等［11］采用四維CT成像技術（4D-CT）檢測甲狀旁腺病變，94例患者共110個病灶，其中11例為多發(fā)病灶，單發(fā)腺體病變檢出敏感度為94%（78/83），而多發(fā)腺體病變檢出敏感度為59%（16/27）。然而，4D-CT尚未能廣泛開展，且對甲狀腺組織的輻射更大。

2.2.2 術中定位 臨床上甲狀旁腺的術中輔助辨認多采用亞甲藍作為示蹤劑及納米碳負顯影技術。此外，99mTc-MIBI顯像結合術中γ射線探測定位技術在臨床也有應用。該技術的成功往往是基于良好的術前定位，雖然不常規(guī)使用，但是也有學者認為此技術對持續(xù)性、復發(fā)性的甲狀旁腺手術有幫助［12］。對于疑難病例，結合99mTc-MIBI與薄層CT掃描，必要時進行選擇性頸部和縱隔靜脈插管分段采血測PTH進行定位［9］。臨床定位診斷方法多樣，需要臨床醫(yī)師從多方面，如病情特點、安全有效、定位準確、經濟等因素綜合考慮選擇合適的檢查方法。同時，術中甲狀旁腺的定位要求醫(yī)師熟悉甲狀旁腺的解剖結構。

2.3 手術方式的選擇 臨床實踐中選擇哪種術式仍有不同觀點，尚無強有力的證據(jù)支持哪種手術方式對SHPT更優(yōu)。目前主要有以下幾種手術方式。

2.3.1 甲狀旁腺次全切除術（subtotal parathyroidectomy，STP） 該術式一般切除3.5枚甲狀旁腺，殘留0.5枚甲狀旁腺（原位保留相對增生程度輕、最小腺體的1/2或1/3），從而保留甲狀旁腺的功能，殘留的腺體用不可吸收縫線或鈦夾予以標記。STP最主要的難度在于僅憑肉眼評估和辨認很難決定保留哪部分腺體。缺點是術后復發(fā)或高發(fā)持續(xù)性SHPT，且術后容易發(fā)生頑固性低鈣血癥，需終身補鈣和骨化三醇，還有患低轉運骨病的風險。而Polistena等［13］最近的一項回顧性研究認為，該術式對于適合腎移植的年輕SHPT患者（年齡＜65歲）較為適宜。

由于SHPT患者術后慢性腎衰導致的鈣磷代謝紊亂仍然存在，殘留甲狀旁腺持續(xù)受刺激可能再次出現(xiàn)增生而需手術治療，頸部再次手術難度增大，且更易發(fā)生喉返神經損傷。Low等［14］最近描述了一種對于傳統(tǒng)甲狀旁腺次全切除術的改進手術（subtotal parathyroidectomy and remnant relocation，SPARE），即在原有STP的基礎上，將殘余腺體在保證完整血供的前提下，重新安置于舌骨下帶狀肌群的表面。這一改進使得SPARE不僅具有SPT手術的優(yōu)勢，同時又避免了復發(fā)再手術時對甲狀腺床的操作。考慮到文獻中參加此改進手術的繼發(fā)于腎衰的甲狀旁腺功能亢進（hyperparathyroidism secondary to renal failure，HSRF）患者來自單中心，缺乏大樣本、隨機對照試驗結果支持，結論有待進一步考證。

2.3.2 甲狀旁腺全切除術（total parathyroidectomy，TPTX） 該術式與甲狀旁腺全切除術+自體移植術（TPTX+AT）相比，復發(fā)率低，同時持續(xù)性甲狀旁腺功能亢進發(fā)生率以及再手術率低［15］。雖然低甲狀旁腺激素水平發(fā)生率較高，但兩種術式均未導致嚴重的無法耐受的低鈣血癥或低轉運性骨病［15］。Polistena等［13］的一項回顧性研究中收集了1996—2015年間253例SHPT患者資料，以65歲為年齡分界，認為大于65歲SHPT患者行TPTX效果較佳。有學者認為TPTX可能更適合全身狀況差、病情危重或者不適合進行腎移植的患者［16］。隨后，Shan等［17］提出了PPTX（Purge parathyroidectomy）的新型手術策略，即在由甲狀軟骨、雙側頸總動脈鞘和頭臂動脈包圍的區(qū)域內全面切除纖維脂肪組織，包括可見的或不可見的甲狀旁腺，術后病理檢查發(fā)現(xiàn)，在3例患者的“非甲狀旁腺”組織中發(fā)現(xiàn)了超數(shù)或異位甲狀旁腺組織。

2.3.3 甲狀旁腺全切除+部分腺體自體移植術（total parathyroidectomy with autotransplantation，TPTX+AT） 臨床為了避免TPTX后甲狀旁腺功能低下，學者們提出了自體移植的方法。進行自體移植的腺體要求行快速冰凍切片檢查以證實是否為增生的甲狀旁腺組織，需要注意冰凍切片檢查有一定的誤診率［18］，必須證實是甲狀旁腺組織、且排除腫瘤后才能進行移植［19］。該術式既可有效緩解癥狀，同時手術時間短、手術損傷少、術后低鈣血癥等并發(fā)癥發(fā)生率低，術后1年患者生活質量明顯高于術前［20］。Chen等［21］的一篇納入1 589例腎功能衰竭患者的Meta分析顯示，TPTX+AT與SPTX兩種術式在復發(fā)或持久性和再次手術率方面差異無統(tǒng)計學意義。Li等［22］的一項納入1 108例SHPT患者的薈萃分析顯示，TPTX+AT與TPTX在手術并發(fā)癥方面差異無統(tǒng)計學意義，如果術后復發(fā)，可直接切除前臂種植的甲狀旁腺，無需再次行頸部手術，從而可以降低術后并發(fā)癥的發(fā)生率。

一項單中心的回顧性研究顯示，對888例接受TPTX+AT的患者進行隨訪（中位隨訪時間為4年），該研究中自體移植物分別置于前臂肌肉組織和皮下組織，置于肌肉組織的移植物再切除的發(fā)生率較高，表明自體移植位置是移植物復發(fā)再切除的影響因素（P=0.002）［23］。根據(jù)移植物的位置不同，有肌肉內、皮下、真皮下等方式；肌肉移植常見部位有胸鎖乳突肌、三角肌、前臂肌群、上臂肌群，也有學者報道了在脛骨前肌的移植［24］。還有腹腔內、腹股溝區(qū)、腹壁皮下等部位的移植。肌肉移植成活率高，但操作復雜，對機體損傷大，肌肉破壞明顯；亦可因肌肉的活動使得種植物遠離原始種植部位，使種植范圍擴大，在移植物依賴性甲狀旁腺功能亢進的情況下很難找到并移除所有移植的組織，而且分離肌肉時可能導致血腫形成，可能影響甲狀旁腺組織的存活［25］。

相對肌肉移植而言，經皮甲狀旁腺組織的自體移植手術方法簡單、快捷，且不太可能導致移植物依賴性甲狀旁腺功能亢進。如需要進行手術干預，從皮下移除自體移植腺體比從肌肉移除要容易得多［26］。此外，移植方式有種植法和注射法。種植法比較經典，且效果確切，但該法在夾取腺體時不可避免地會有碎粒黏附在鑷子上，可能增加種植的難度。注射法將甲狀旁腺組織制成組織懸液，注射到肌肉或者皮下。皮下注射具有損傷小、操作方便等優(yōu)勢，但因移植物位于脂肪層內，血供較差，移植成功率相對較低。Ng等［27］認為皮下注射的自體移植術后恢復較組織移植明顯快（P=0.03），其甲狀旁腺恢復的中位時間為2個月，而植入則為9個月，但2組間的復發(fā)率無顯著差異。

移植的時機有即時移植和延時移植。在腺體送快速冰凍病理期間，甲狀旁腺組織需臨時體外保存。蘇艷軍等［28］進行的家兔動物實驗中，電子顯微鏡下觀察發(fā)現(xiàn)4℃保存后甲狀旁腺細胞形態(tài)未見明顯變化，主細胞線粒體輕度腫脹；30 min后進行移植的移植物可見部分空泡變性或只有部分健存甲狀旁腺細胞散在分布于肌肉中，該研究結果認為甲狀旁腺自體移植過程中離體甲狀旁腺應保存在4℃生理鹽水中，并盡可能在30 min內完成自體移植。吳英俊［29］認為在甲狀旁腺即時自體移植過程中最好采用4℃DMEM（dulbecco’s modified eagle medium）細胞培養(yǎng)液作為體外臨時保存溶液。多數(shù)學者認為甲狀旁腺能被冷凍的最大有效時間為2年。在一項單中心研究中，有106例甲狀旁腺組織樣本，低溫貯藏≤24個月和＞24個月樣本的存活率分別為71%（10/14）和1%（1/92）（P＜0.001）［30］。但也有冷凍保存3年后自體成功移植的報道［31］。大多數(shù)文獻報道均為自體移植，目前也有學者對永久性甲狀旁腺功能減退患者進行異體移植的嘗試［32］。

2.3.4 腔鏡下手術治療 由于腔鏡設備和器械的發(fā)展、大眾對美容效果的更高要求及微創(chuàng)的優(yōu)勢，腔鏡用于甲狀旁腺切除術逐漸發(fā)展，出現(xiàn)了多種手術入路和操作方法，包括腔鏡輔助手術（video-as-assist?ed parathyroidectomy，VAP）和完全腔鏡手術（totalen?doscopic parathymidectomy，TEP）2類。完全腔鏡甲狀旁腺手術的入路有胸乳入路、鎖骨下入路、頸部入路、胸前壁和腋窩入路等。張偉耀等［19］認為腹腔鏡下甲狀旁腺全切除+部分腺體前臂移植術治療腎性繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥安全、可行、有效，選擇腹腔鏡下胸乳入路手術同時兼具美容效果。徐少明等［33］認為腔鏡下甲狀旁腺手術主要適用于原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進（primary hyperparathyroidism，PHPT），術前經超聲和99mTc-MIBI檢查明確定位的單個甲狀旁腺腺瘤者，而且最好腫瘤直徑在1.5～2.0 cm，不應＞3.0 cm；甲狀旁腺增生和多腺體病變者不宜行腔鏡甲狀旁腺手術。然而目前對于腔鏡下手術患者及適應證的選擇上尚無明確共識。

2.3.5 達芬奇機器人輔助下手術治療 基于達芬奇機器人手術更高的精準性、良好的三維顯像技術、可視化的外科操作和手震顫過濾系統(tǒng)，機器人輔助下甲狀旁腺手術相繼有文獻報道［34］。Okoh等［35］認為機器人手術對于PHPT患者較為適宜。Sasanakietkul等［36］采用經口腔前庭入路內鏡下甲狀旁腺切除術（transoral endoscopicparathyroidectomy vestibular approach，TOEPVA）完成了 PHPT、CKDSHPT患者的診治，其中CKD-SHPT患者均采用TPTX+AT，認為該術式是一種可行、安全、合理、美容效果佳的選擇，但是相對于PHPT患者，CKDSHPT患者手術時間相對更長。對于甲狀旁腺手術的安全性及遠期并發(fā)癥等不足還有待進一步研究［37］。

3 介入治療

部分患者因存在嚴重心肺功能障礙、無法耐受全身麻醉或曾反復行頸部手術等原因無法進行PTX，介入治療可作為一種治療手段。介入治療包括超聲引導下經皮無水乙醇注射（PEIT）和超聲引導下經皮熱消融術。

PEIT常見的并發(fā)癥有輕微疼痛、局部出血和喉返神經損傷，由于術后復發(fā)率高，已逐漸被淘汰［38］。熱消融術是新近發(fā)展的一項超聲介入技術，包括超聲引導下射頻消融（RFA）、超聲引導下微波消融（MVA）和超聲引導下激光消融（LA）。射頻消融導致的組織細胞損害范圍直徑約2 cm。由于MVA比LA的功率高，因而其消融范圍大、速度快，用于具有較大甲狀旁腺結節(jié)的SHPT患者。LA引起組織壞死范圍直徑約1 cm，較RFA和MWA小，而且LA穿刺針纖細，消融范圍最小，定位精準，可避免損傷周圍毗鄰的重要血管。章建全等［39］應用超聲引導下經皮熱消融治療75例SHPT及21例PHPT，甲狀旁腺腺體直徑＜1.5 cm時選用RFA，直徑≥1.5 cm的腺體選用MVA，結果顯示RFA和MWA兩種方法均可快速降低血清iPTH水平，患者膝關節(jié)僵直、根骨疼痛、皮膚瘙癢等臨床癥狀顯著改善，顯示出經皮熱消融術微創(chuàng)、操作簡便、短期療效確切的優(yōu)勢；但是消融3～8個月后SHPT組有30.7%的患者血iPTH水平開始反彈。Yu等［40］對11例MVA治療PTX術后復發(fā)的持續(xù)甲狀旁腺功能亢進患者術后療效觀察發(fā)現(xiàn)，術后iPTH和血鈣水平較術前明顯下降（P＜0.05），術后患者骨痛、瘙癢、不安腿綜合征等明顯改善。

但經皮熱消融術在臨床應用中的適應證、禁忌證、術前準備、操作規(guī)范、術后遠期療效評估及并發(fā)癥處理等方面仍需進一步規(guī)范化和標準化［41］。

4 展望

CKD-SHPT發(fā)病機制復雜，雖然目前研究結果已涉及VDR、FGF-23、klotho蛋白、miRNAs等方面，但是如何將之作為新的靶點運用于疾病的治療仍需進一步研究。CKD-SHPT的治療策略包括藥物治療、外科手術治療、介入治療。然而對于手術治療的適應證及具體手術方式的選擇仍然存在爭議，介入治療目前亦無公認的適應證，這些均有待于大樣本前瞻性隨機對照試驗驗證，以期為CHD-SHPT的治療提供合理指導，改善患者生存質量。