Xp21鄰近基因缺失綜合征一例

辛慶剛，趙澎△，蔡春泉

Xp21鄰近基因缺失綜合征系較罕見遺傳病，臨床表現可因片段缺失范圍大小而不同。根據臨床表現及生化檢查多能臨床診斷，但若不了解本病可能將其誤診為某單一基因病。目前本病尚無有效治療方法。本文通過介紹一典型病例，對其受累基因與臨床表現進行分析，為臨床診斷本病提供參考。

1 病例報告

患兒 9個月齡，男，主因“至今豎頭不穩”于2017年5月2日入住天津市兒童醫院。母親孕時37歲，患兒系第2胎第2產（第1胎第1產，女孩，17歲，健康），足月，因臀位行剖宮產，出生體質量3.6 kg，母親孕前患“子宮糜爛”，孕期藥物治療（具體不詳），否認羊水、臍帶及胎盤異常，否認宮內窘迫及生后窒息，Apgar評分1、5、10 min均為10分。患兒出生后因拒乳、頻繁抽搐于生后4d入住任丘市人民醫院新生兒科，共住院5d（具體治療不詳），出院診斷“新生兒缺氧缺血性腦病，缺氧缺血性心肌損害”。3個月時因“精神運動發育遲緩”就診于滄州市中心醫院，行頭MRI檢查未見異常，未予治療。患兒7個月時再次抽搐1次，為局灶發作，持續約2 min，伴發熱（當時體溫不詳），未就診，后未再抽搐。患兒自幼精神及運動發育遲緩，入院時頭控欠佳，患兒自幼好吐奶，體質量增長緩慢。否認其他神經系統疾病史，父母非近親婚育，否認相關疾病家族史。

入院查體：體質量7.55 kg，身長71 cm；體溫36.2℃，心率（HR）135次/min，呼吸 30次/min，血壓（BP）75/50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；神志清，追視尋聲稍差，主動發聲較少，無特殊面容，頭圍43.5 cm，前囟已閉，心、肺、腹部內科查體未見陽性體征，雙下肢稍腫大，觸診稍硬，外生殖器查體未見異常。四肢肌張力稍低，四肢主動活動稍少，仰臥位不能手抓腳，雙膝腱反射（++）。俯臥位不能手支撐，不能翻身，扶站時下肢不支撐。

輔助檢查如下。電解質：Na+136.7mmol/L，K+5.02mmol/L，Cl-100.2 mmol/L，CO222.6 mmol/L，陰離子隙（AG）18.9 mmol/L，Ca2+2.62 mmol/L，P 1.86 mmol/L，Mg2+1.87 mmol/L。肝功能：丙氨酸轉氨酶（ALT）268 U/L，天冬氨酸轉氨酶（AST）380 U/L，AST線粒體同工酶（mAST）42.9 U/L，α-羥丁酸脫氫酶（α-HBDH）779 U/L，乳酸脫氫酶（LDH）1 119 U/L。肌酶：肌酸激酶（CK）27 541 U/L，肌酸激酶同工酶（CKMB）1 047 U/L。血脂：三酰甘油（TG）6.32 mmol/L（正常參考值0～2.26 mmol/L，下同），總膽固醇（TC）4.25 mmol/L（0～5.2 mmol/L），高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）1.08 mmol/L（＞1.45 mmol/L），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）2.78 mmol/L（0～2.59 mmol/L），脂蛋白（a）［Lp（a）］102.1 nmol/L（0～75 nmol/L）。血皮質醇 311.4 nmol/L（171～536 nmol/L，采血時間 7：00—10：00；64～327 nmol/L，采血時間 16：00—20：00），促腎上腺皮質激素（ACTH）111.8 ng/L（7.2～63.2 ng/L）。五項性激素：促卵泡生成素（hFSH）3.19 IU/L（0.82～5.93 IU/L），促黃體激素（hLH）5.88 IU/L（0.41～2.77 IU/L），血清泌乳素（Prol）101.79 mIU/L（100.14～442.97 mIU/L），雌二醇（E2）139 pmol/L（12.66～63.31 pmol/L），睪酮（Testo）6.54 nmol/L（0～1 268.81 nmol/L）。尿代謝病篩查（氣相色譜-質譜分析）甘油酸增高。肌電圖示肌源性損害。Gesell發育診斷量表評估結果示適應性、大運動、精細運動、語言及個人-社交均極重度發育遲緩。甲狀腺功能、血氣分析正常。腎上腺B超、超聲心動圖未見異常。動態腦電圖未見異常。頭MRI（3個月齡時，滄州市中心醫院）：顱腦MRI未見明顯異常。后未再復查。

染色體微陣列檢測：結合患兒病史、臨床表現及輔助檢查結果高度懷疑為Xp21鄰近基因缺失綜合征，此病為大片段基因缺失所致，故可行染色體微陣列分析。采用美國Affymetrix公司配套基因芯片試劑盒，使用CytoScan750K芯片進行全基因組掃描。整個過程嚴格按照質控標準進行，包括DNA提取、酶切、連接、PCR、PCR產物純化、片段化、標記、雜交、掃描和結果分析等步驟。

檢測結果如圖1、2所示，患兒及母親檢測結果均提示chrXp21.3p21.1區域發生5 601 kb片段缺失，提示患兒基因缺失來自于母親。缺失片段包含部分p21.1、部分p21.3及全部p21.2，該缺失涉及白細胞介素1受體輔助蛋白樣蛋白1（IL1RAPL1）、甘油激酶（GK）、抗肌萎縮蛋白（Dystrophin）、細胞核受體亞家族0組B成員1（NR0B1）、黑色素瘤相關抗原B亞族（MAGEB）等重要基因片段。因此，可診斷為Xp21鄰近基因缺失綜合征。

2 討論

Xp21鄰近基因缺失綜合征，又稱復合型甘油激酶缺陷綜合征，為Xp21片段缺失所致，臨床表現多樣，與基因缺失范圍有關。其受累片段可包含以下相鄰的基因：IL1RAPL1、NR0B1、GK及Dystrophin。根據受累基因，該綜合征可表現為智力障礙、先天性腎上腺發育不全（AHC），甘油激酶缺陷（GKD）及進行性肌營養不良（DMD），故此綜合征又被稱為AHC-GKD-DMD綜合征。

一些病例報道提示IL1RAPL1變異可能與X染色體相關的智力殘疾有關［1-2］，IL1RAPL1在出生后高水平表達于海馬記憶系統，這提示其在學習及記憶的生理過程中起重要作用［3］。本例患兒認知發育落后，考慮與此相關。DMD患兒亦可存在不同程度智力障礙，故患兒認知發育落后可能是多基因缺失的共同結果。亦有報道此類患兒認知障礙可能與生后腎上腺皮質功能低下導致電解質紊亂及低血糖所致腦損傷有關［4］。

NR0B1也被稱為Dosage-sensitive sex reversal，Adrenal hypoplasia congenita critical region on the X chromosome，gene-1（DAX-1），該片段變異可導致X連鎖AHC，據統計發病率為1/12 500［5］。DAX-1表達在腎上腺皮質、生殖腺、垂體和下丘腦［6］。AHC在新生兒期即可出現腎上腺皮質功能低下表現，甚至腎上腺危象，嚴重時可致死［7-8］。在青春期時表現為低促性腺激素性性腺功能減退（hypogonadotropic hypogonadism，HHG）［9］。既往報道過的NR0B1完全缺失患兒多在3個月內即出現低血Na+、高血K+、低血糖等腎上腺皮質功能不全表現，本例患兒出生后拒乳、抽搐，6個月時發熱抽搐，可能與應激后腎上腺皮質功能低下有關，但過后患兒未曾補充糖皮質激素，卻未出現腎上腺皮質功能低下表現。患兒電解質示血Na+正常低限，血K+正常高限，血皮質醇正常，ACTH增高，考慮患兒平時可能處于一種代償狀態，尚能維持內環境穩定，但是遇到應激事件，容易引起腎上腺危象。后續電話隨訪，患兒家屬訴患兒頻繁腹脹、嘔吐，考慮可能出現腎上腺皮質功能低下導致電解質紊亂，但家屬未帶患兒復查。

GK是甘油代謝途徑中重要的酶，在GK作用下，甘油可轉化為3-磷酸甘油，然后脫氫生成磷酸二羥丙酮，通過糖代謝途徑進行分解或轉變為糖；3-磷酸甘油亦可通過二酰甘油途徑合成三酰甘油。甘油激酶缺陷導致甘油在體內堆積，甘油可溶于水，隨尿排出。我院檢測血漿三酰甘油使用的是廣泛應用的酶法，這種方法可被血清內高水平甘油干擾，導致三酰甘油檢測結果高于實際值［10］，故甘油激酶缺陷病患兒高甘油三酯血癥，應更恰當的稱作“假性高甘油三脂血癥”（pseudohypertriglyceridemia）［11］。本患兒GK基因完全缺失，三酰甘油增高，尿氣相色譜-質譜分析示甘油酸顯著升高，存在假性高甘油三酯血癥。

本患兒小腿稍腫大，觸之硬，生化指標及電生理符合DMD表現，但此病多發生在學齡前兒童，嬰兒期發病罕見，故臨床發現嬰兒期DMD表現的患兒需高度注意AHC-GKD-DMD綜合征。

該患兒缺失片段也包含TAK1-binding protein 3（TAB3）、MAGEB。TAB3又稱為NF-κB活化蛋白，NF-κB通路在調節免疫應答、應激反應以及細胞凋亡、增殖和分化中起重要作用，這條通路異常與一些腫瘤和免疫缺陷有關［12］。MAGEB和NR0B1又被稱為DSS（Dosage Sensitive Sex reversal），位于X短臂，長度為160 kb，其重復可導致46，XY染色體核型的男-女性扭轉［13-14］。這些提示MAGEB可能與性別決定相關。本例患兒雌二醇明顯升高，睪酮較低，可能與MAGEB受累有關，但目前尚無性扭轉的外觀，需動態觀察。

此病患兒治療，主要是預防應激事件導致腎上腺危象，定期監測相關生化指標。針對腎上腺皮質功能低下所致電解質紊亂、低血糖等，需及時糾正。早期給予激素治療有助于減少低血糖、電解質紊亂發生。此外注意維持呼吸肌功能，合理的呼吸肌訓練及運動療法有助于提高患兒的生存質量。此病長期預后不良，患兒母親再生育需行產前診斷。利用染色體微陣列分析不但可以確診此病，也可行產前診斷，預防患兒出生。

（圖1、2見插頁）

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