調強放射治療自動計劃技術的研究進展

范嘉偉 綜述 王佳舟，胡偉剛 審校

復旦大學附屬腫瘤醫院放射治療科，復旦大學上海醫學院腫瘤學系，上海200032

近年來，隨著計算機及加速器技術的迅猛發展，逆向調強放療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）技術在保證靶區接收足夠照射劑量的同時極大地降低了正常組織的受照劑量。作為新興技術，自動計劃技術能夠提高IMRT計劃的質量和效率，已獲得國內外研究者的重視。自動計劃技術是指通過某種自動化的算法或手段生成臨床可接受的IMRT計劃的技術。本研究將通過回顧近年來的文獻，就國內外在該領域的研究進展做一綜述。

1 放射治療自動計劃研究的臨床意義

優質的IMRT計劃需要專用的治療計劃系統（treatment planning system，TPS），也需要熟悉該系統的計劃設計者不斷嘗試和反復修改(trial and error)。不同的計劃設計者由于自身的經驗、目標函數的設置等諸多方面存在差異，對同一患者可能設計出完全不同的IMRT計劃。與此同時，不同的放療中心有不同的IMRT計劃質量標準，大型學術中心與小型臨床單位在同一患者的計劃質量上有較大的差異。一項與胰腺癌放療相關的回顧性研究指出，在治療計劃有偏差的患者中，有45%的患者會引發3級以上的胃腸不良反應，而沒有偏差的只有18%。頭頸癌放療的回顧性研究指出，在靶區覆蓋率有偏差的患者中，50%的患者會局部復發，而治療計劃達標的患者中局部復發只占6%［1-2］。使用IMRT自動計劃，可以確保不同放療中心在計劃質量上處于相似的水平，保證患者得到安全高效的放射治療。

2 自動計劃研究的最新進展

放射治療中，除了要求靶區接受到足夠的處方劑量，其周邊危及器官（organs at risk，OAR）的受照劑量也是影響患者療效與生活質量的重要因素。現有文獻報道及商業化的自動計劃算法主要包括以下幾類：① 通過預測劑量體積直方圖（dose volume histogram，DVH）達到自動計劃的目的；② 預測患者的三維劑量分布并用于自動計劃；③ 使用自動化腳本模擬計劃設計者的試錯過程。

2.1 基于DVH預測的自動計劃算法

基于DVH預測的自動計劃算法大致可以歸為以下幾種類型：基于數據庫方法的算法，基于回歸模型的自動計劃算法，基于特定數學框架的自動計劃算法，基于核密度估計方法的自助計劃算法。

2.1.1 基于數據庫方法的算法

這類自動計劃算法的相關文獻中，普遍引入了重疊體積直方圖（overlap volume histogram，OVH）來描述靶區與危及器官的相對位置。OVH描述了靶區和正常組織在空間位置上的關系，具體做法是將靶區進行外擴和內縮，計算其與OAR的重疊體積占危及器官總體積的比例，并建立外擴和內縮的數值與重疊比例的函數關系。Wu等［3］在頭頸部腫瘤的自動計劃研究中，首先建立了該腫瘤的優質計劃數據庫，通過比較新患者與數據庫中患者的OVH信息，找尋到數據庫中與新患者具有相似解剖結構的患者，并以該患者的計劃作為參考，指導新患者治療計劃的設計。他們對32例頭頸部腫瘤患者的64條腮腺的DVH采用上述方法分析，結果顯示來自13例患者的17條腮腺的DVH在D50（DVH曲線上50%體積處所對應的劑量數值）處有明顯優化降低的可能。因此，對這13例患者重新設計治療計劃時，將優化的重點放在降低腮腺的D50上，最終治療計劃的D50平均降低了6.6 Gy。任信信等［4］采用數據庫方法對立體定向放療計劃進行研究，結果顯示該方法能實現復雜計劃的自動優化，顯著減少計劃制定時間。

Wu等［5］運用上述基于OVH的數據庫方法，以頭頸部腫瘤為例研究了IMRT計劃數據庫是否可以指導容積調強放療（volumetric modulated arc therapy，VMAT）計劃的設計。研究結果表明，在IMRT計劃數據庫的指導下，VMAT計劃中脊髓、腦干的D0.1mL劑量分別降低了3.7和4.9 Gy；喉的V50體積下降了5.3%；耳的平均劑量下降了4.4 Gy；而靶區的劑量與覆蓋率基本保持不變。由此可見，數據庫方法不僅可以指導同一放療技術的計劃設計，而且對不同放療技術的計劃也具有一定的指導意義。但是該方法假定了DVH上的某一點只與OVH上相同的點存在聯系，通過查表的方法獲得預測值，模型過于簡單。

2.1.2 基于回歸模型的自動計劃算法

該算法的核心是使用主成分分析（principal component analysis，PCA）和回歸模型。主成分分析是一種統計分析方法，該方法通過正交變換將一組存在相關性的變量轉換為一組線性不相關的變量，轉換后的這組變量稱為主成分［6］，其主要作用是對數據進行降維，具體來說就是將DVH和OVH曲線的數據壓縮為2～3個參數進行描述。Zhu等［7］在前列腺癌的自動計劃研究中，首先建立由198例患者組成的優質計劃數據庫，運用PCA方法確定危及器官的DVH和OVH的主成分，同時運用支持向量回歸（support vector regression，SVR）方法建立了DVH與OVH主成分之間的數學模型，該模型結合新患者的OVH，經過計算就可以預測出新患者的DVH。

在頭頸部放射治療過程中，有些靶區與單側腮腺存在較大交疊，在保證靶區覆蓋率的前提下無法保證兩側腮腺都接受較低的劑量，因此如何盡可能地降低對側腮腺的劑量成為計劃設計的重點。Yuan等［8］挑選了68例頭頸部腫瘤患者，其中35例靶區與單側腮腺有較大交疊，其余33例則沒有。他們對上述兩種情形分別建立了腮腺劑量與解剖結構之間的數學模型（單側腮腺和雙側腮腺模型）。對于新患者，他們首先使用接受者操作特性曲線分析該患者應該使用何種模型，然后根據其解剖結構預測腮腺劑量。最終的預測結果顯示，雙側腮腺模型對于腮腺與靶區沒有交疊的患者，給出的腮腺平均值的預測結果與真實值的誤差低于0.34 Gy。對于腮腺與靶區有交疊的患者，雙側腮腺模型預測結果與真實值的誤差高于7.8 Gy，而單側腮腺模型的預測誤差則低于2.2 Gy。以上結果說明對應于腮腺與靶區的不同相對位置，采用合適的數學模型，可以給出更加精確的預測結果。Lian等［9］比較了兩組反映OAR受照劑量與解剖結構關系的數學模型之間的相互關聯，兩組模型分別來自于不同的放療技術螺旋斷層放療［Tomo治療系統（tomotherapy system，Tomo）和IMRT］和不同的放療中心建立的優質計劃數據庫。研究結果表明，喉與腦干的平均劑量、腦干的D2劑量分別可以再降低10.5%、12.8%和20.4%。在預測結果的指導下，對6例患者重新進行Tomo計劃的設計，結果顯示上述危及器官的劑量均得到了降低。目前已有大量相關應用的報道［10- 11］。

2.1.3 基于特定數學框架的自動計劃算法

Moore等［12］從42例頭頸部腫瘤和前列腺癌的回顧性研究中發現，OAR的OVH與其平均劑量之間的關系可以用經驗公式來表達。他們將此公式以腳本的形式嵌入到治療計劃設計系統Pinnacle［13］中，引導計劃設計者不斷優化治療計劃直到危及器官平均劑量的真實值與預測值的差別維持在很小的范圍內。他們運用參量e=［(平均劑量-預測劑量)/預測劑量］定量的表征該經驗公式在提升治療計劃質量方面的貢獻，e值越小說明貢獻越大。結果顯示，使用該經驗公式之后，腮腺和直腸的平均劑量均得到優化，分別從之前的e=0.28±0.24提升為e=0.13±0.10，e=0.28±0.20提升為e=0.07± 0.15。Appenzoller等［14］通過使用特定函數擬合參數分布的方法達到預測OAR的DVH的目的。他們首先將OAR分為多個子區域，每個子區域中的三維像素距靶區表面的最近距離都在相同的范圍內。然后用3個參數的skewnormal函數擬合每個子區域中的劑量分布，擬合得到的結果反映了所有子區域中的3個參數的值隨最近距離的變化關系，該變化關系可以用多項式來描述并可以作為DVH的預測模型。他們對20例前列腺癌和24例頭頸部腫瘤采用上述方法進行研究，并且定義殘差和（restricted sums of residuals，RSR) 作為檢驗模型預測效果的標準，RSR值越小說明模型預測越準確。研究結果表明，直腸、膀胱和腮腺的RSR值分別為0.003±0.037、-0.008±0.037和-0.003±0.060。近似等于0的RSR值反映了基于該數學框架的DVH預測模型完全符合臨床應用的要求，其預測的結果可以作為計劃設計時的參考。

2.1.4 基于核密度估計方法的自動計劃算法

核密度估計是統計學中用來估計未知分布的一種非參數估計方法。簡單地說，核密度估計為數據集中的每一個數據點定義了一個核函數，然后將這些核函數相加就得到了一個描述該數據集的連續分布［15］。高斯函數作為一種常見的核函數，在核密度估計中應用較為廣泛。Skarpman等［16］利用DVH的概率詮釋，將DVH曲線上各個點的縱坐標定義為劑量高于某值的概率，通過預測劑量分布的概率密度達到預測DVH的目的。該方法將OAR每個三維像素的劑量、其與靶區表面的最近距離作為建模對象，運用核密度估計方法得到一定距離處劑量分布的條件概率密度并將其作為預測模型。該方法的預測結果與真實值符合較好，完全滿足了臨床應用的要求。該算法的優點是完全基于統計學中一些非常基本的假設，與其他三個算法相比，該算法的前提假設最簡單。但是目前還沒有該方法在臨床上應用的相關報告。

2.2 預測三維劑量分布并用于自動計劃

DVH在計算過程中去掉了劑量分布的空間信息，所以無法體現劑量在空間上的分布。與預測DVH的算法相比，直接預測三維劑量分布的算法具有顯著優勢，可為臨床上合理調整等劑量線的分布提供參考。但是由于三維劑量分布的預測相對復雜，開展的研究較少。

2.2.1 基于人工神經網絡的自動計劃算法

人工神經網絡（artificial neural network，ANN）［17］是一種模仿動物神經網絡行為特征，進行分布式并行信息處理的算法模型。它通過調整內部大量節點之間相互連接的關系，達到處理信息的目的，具有良好的自組織自學習能力。

2.2.2 基于光流模型的劑量預測算法

光流（optical flow）是一種研究圖像配準的算法。Liu等［18］在對15例脊柱立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）計劃的研究中，首先根據靶區與脊髓的相對位置將15例患者分成5組，在每組中隨機選出一副劑量分布圖像作為基準圖像，并使用光流算法將剩余的劑量分布圖與基準圖像進行配準，然后使用主成分分析得到劑量分布的光流模型；與此類似，主成分分析也可以得到靶區的形狀模型。結果表明，基于光流模型的算法可以精確預測脊髓的劑量分布。但是該方法只能應用于劑量分布比較簡單的區域，具有一定的局限性。

2.3 使用自動化腳本模擬計劃設計者的試錯過程

Ilma等［19］將計劃設計者的人工試錯過程轉化成自動化腳本，從而達到自動計劃的目的。該自動化腳本可以全面地模擬人工計劃設計的每個步驟，它首先檢測包括靶區、OAR等在內的所有必需的輪廓是否缺失，然后根據不同的腫瘤類型自動添加所需的輔助輪廓，進一步添加好照射野后就可以利用Pinnacle的優化算法初步計算劑量分布，計算完成后該腳本可以自動勾畫出劑量的冷點和熱點區域，并對其進一步優化直到劑量分布符合臨床應用的要求。

3 總結

綜上所述，不同類型的算法可以部分或完全地達到自動計劃設計的目的。但是，現有的大部分算法都是將DVH曲線作為最終的預測目標，并且不存在一種適用于各種類型腫瘤的通用算法；預測三維劑量分布的算法也存在大量的局限，不能對臨床上十分關注的OAR的劑量分布做出準確的預測和自動調整。隨著對已有算法的深入改進，以及新算法的不斷引入，完備可靠的自動計劃算法將為未來的放射治療計劃設計提供準確的參考，也為提升計劃設計的質量和效率做出貢獻。